Ziekte van Huntington

De ziekte van Huntington werd oorspronkelijk als chorea aangeduid, maar dat verwees naar slechts één van de drie symptoomcategorieën die men bij de getroffen patiënten vaststelt. De andere twee categorieën zijn cognitieve en gedragsstoornissen/psychiatrische stoornissen. De ziekte van Huntington is een zeldzame, erfelijke neurologische aandoening. Een meta-analyse wijst uit dat de gemiddelde prevalentie 4,8/100.000 bedraagt en gelijk is bij mannen en vrouwen. De eerste symptomen treden meestal op tussen de leeftijd van 35 en 50 jaar, maar er bestaat een juveniele vorm (de Westphal-variant) die al voor de leeftijd van 20 jaar klachten geeft en voorkomt in minder dan 10% van de gevallen. "Het klinisch beeld van deze juveniele vorm doet vanuit motorisch standpunt aan de ziekte van Parkinson denken", zegt neuroloog Gaëtan Garraux, professor neurologie aan de universiteit van Luik en ere-onderzoeker bij GIGA-CRC in vivo imaging. De ziekte van Huntington wordt veroorzaakt door een mutatie van het HTT-gen (ook IT15 genoemd), dat codeert voor het eiwit huntingtine en zich bevindt op chromosoom 4. Normaal gezien omvat dit gen een sequens van 35 herhaalde CAG-nucleotidentriplets. "Theoretisch gaat men ervan uit dat 36 herhalingen de drempel is voor het ontwikkelen van de ziekte van Huntington. Allelen met 36 tot 39 herhalingen van het CAG-triplet hebben echter een beperkte penetrantie: een persoon met een allel waarvan het aantal herhalingen tussen 36 en 39 ligt, heeft een verhoogd risico op de ziekte, maar krijgt die niet altijd. Het fenotype dat ermee gepaard gaat, wordt typisch gekenmerkt door het ontstaan van cognitieve stoornissen vóór de chorea optreedt, waardoor de diagnose vaak enige tijd uitblijft. Allelen met 40 herhalingen of meer hebben een volledige penetrantie", zegt Gaëtan Garraux. Het ziet er overigens naar uit dat het aantal CAG-herhalingen niet alleen bepalend is voor de leeftijd waarop de symptomen ontstaan (hoe meer herhalingen, hoe vroeger het ontstaan), maar dat het ook positief gecorreleerd is met de snelheid waarmee de ziekte vordert. De ziekte wordt autosomaal dominant overgedragen, wat betekent dat dragers 50% kans hebben het gemuteerde gen aan hun kinderen door te geven. Overdracht op een kind kan gepaard gaan met een toename van het aantal CAG-herhalingen met één tot vier eenheden, of met een afname van één of twee eenheden. "Overdracht door de vader kan echter soms een massalere toename van het aantal herhalingen teweegbrengen, met zeven eenheden of meer", aldus prof. Garraux. De diagnose kan pas gesteld worden als de patiënt symptomen ontwikkelt - wat meestal niet plaatsvindt vóór de volwassen leeftijd -, zodat het vrij vaak gebeurt dat hij of zij intussen kinderen heeft, die achteraf de ziekte krijgen. Als in een familie iemand de diagnose krijgt, kunnen andere familieleden aanspraak maken op een genetische test. Dit moet ieder voor zich beslissen, want sommige mensen willen het liever niet weten. "Om voor de hand liggende ethische redenen mogen er geen genetische tests worden uitgevoerd bij personen jonger dan 18 jaar zonder symptomen", benadrukt prof. Garraux. Prenatale diagnose of pre-implantatiediagnostiek is wél mogelijk, zolang er aan een aantal criteria voldaan is. De ziekte van Huntington gaat gepaard met drie soorten symptomen: motorische, cognitieve en psychiatrische/gedragsmatige symptomen. Chorea is het meest opvallende motorische symptoom. Deze stoornis gaat gepaard met snelle, bruuske, onvrijwillige en niet-stereotiepe bewegingen van het gezicht, de romp en de ledematen. Oorspronkelijk blijft het probleem gelokaliseerd: de patiënt heeft bijvoorbeeld schokkerige bewegingen in een vinger of een volledig lidmaat. Daarna breidt de chorea zich uit over het hele lichaam. Bij veel patiënten is chorea het meest uitgesproken tien jaar na het begin van de ziekte. Daarna kent ze een plateau en neemt af, terwijl de bradykinesie en de rigiditeit geleidelijk erger worden in de gevorderde stadia van de ziekte. "Kenmerkend is soms dat patiënten zich niet bewust zijn van de chorea of die integreren in gerichte bewegingen", legt prof. Garraux uit. Chorea kan gepaard gaan met andere motorische stoornissen: ataxie met evenwichtsstoornissen, dystonie met een afwijkende, gewrongen positie van de ledematen en een gebrekkige controle van de oogsaccaden. Een ander symptoom is motorische impersistentie: dat betekent dat de patiënt er niet in slaagt eenvoudige willekeurige bewegingen, zoals het uitsteken van de tong, vol te houden. Omdat de ziekte degeneratief is, leiden de motorische stoornissen er uiteindelijk toe dat de patiënt zich niet langer alleen kan verplaatsen, wassen, aankleden, eten of communiceren. De zelfredzaamheid gaat volledig verloren. De cognitieve stoornissen treden soms in een vroeg stadium op en evolueren naar subcorticale dementie. Het neuronaal verlies speelt zich bij de ziekte van Huntington af in de basale ganglia. Daarom denkt men dat de cognitieve stoornissen gerelateerd zijn aan het verbreken van de verbinding tussen de nucleus caudatus en de hersenschors. Connecties gaan meer bepaald verloren tussen de nucleus caudatus en de frontale hersenkwab, waarmee de nucleus caudatus intensief communiceert. Dat verklaart ook meteen waarom vooral de executieve functies (beslissen, plannen, enz.) getroffen worden. "Stoornissen van de taal en de visuele perceptie kunnen zich voordoen", vult de internetsite van het Institut du Cerveau in Parijs aan. "Vaak ziet men ook een vertraagde gegevensverwerking die aanleiding geeft tot een verlengde reactietijd op externe prikkels. De cognitieve achteruitgang leidt in de gevorderde stadia van de ziekte doorgaans tot ernstige dementie." "De ziekte van Huntington gaat gepaard met een opmerkelijke fenotypische variabiliteit, waarvoor we nog niet echt een verklaring hebben", zegt prof. Garraux. "De ziekte kan beginnen met motorische afwijkingen, maar ook met cognitieve of psychiatrische stoornissen/gedragsstoornissen." Niet zelden zijn de eerste symptomen psychiatrische stoornissen en gedragsstoornissen. Vaak ziet men impulsiviteit en ontremd gedrag die doen denken aan frontale dementie, hoewel de oorsprong zich in dit geval op subcorticaal niveau bevindt. Andere problemen zijn angst, depressie en woedeaanvallen. Minder vaak ontstaan psychotische beelden verwant met schizofrenie, wanen (bij ongeveer 10% van de patiënten) en hallucinaties (zelden), of ook obsessionele stoornissen. "Bij kinderen kan de ziekte van Huntington beginnen met uitgesproken psychiatrische en/of cognitieve stoornissen", voegt Gaëtan Garraux eraan toe. "Het valt op dat ze in dat stadium geen chorea hebben." Naast de hierboven beschreven triade kunnen nog andere stoornissen optreden. Zo worden slaapstoornissen en een ontregeling van het circadiaans ritme vermeld, alsook een uitgesproken vermagering, die vaak in een vroeg stadium optreedt ondanks een normale calorieopname. De ziekte strekt zich gemiddeld uit over een tijdspanne van een vijftiental jaar tussen het optreden van de eerste symptomen en het overlijden van de patiënt, hoewel dit sterk kan verschillen. Zoals gezegd leidt de ziekte tot een verlies van zelfredzaamheid, maar het mechanisme daarvan is verschillend naargelang het klinisch fenotype. Patiënten met weinig cognitieve aftakeling of gedragsstoornissen zullen in eerste instantie problemen krijgen met dagelijkse activiteiten (zich aankleden, een lepel naar de mond brengen, ...) omdat hun chorea hen parten speelt. Bij patiënten met minder uitgesproken motorische afwijkingen zullen in eerste instantie cognitieve of psychiatrische stoornissen de autonomie in het gedrang brengen. Meestal worden patiënten met de ziekte van Huntington aan het einde van hun leven bedlegerig en overlijden aan de gevolgen van een val of een infectie. De diagnose van de ziekte van Huntington stoelt in de eerste plaats op de klachten van de patiënt, soms samen met het besef dat er een familiale voorgeschiedenis bestaat. Beeldvorming van de hersenen maakt het mogelijk een andere pathologie met gelijkaardige symptomen uit te sluiten. De klinische diagnose wordt onweerlegbaar bevestigd door een genetische test die in het HTT-gen het aantal herhalingen van het CAG-triplet telt. De medicamenteuze behandeling van de ziekte van Huntington is zuiver symptomatisch en hangt af van het klinisch fenotype alsook het stadium van de ziekte. In vele gevallen worden antipsychotica voorgeschreven: ze doen zowel de chorea als de gedragsstoornissen en psychiatrische symptomen afnemen. Vooral de eerste generatie antipsychotica, waaronder haloperidol of chloorpromazine, heeft veel bijwerkingen. Deze antipsychotica worden vooral gebruikt bij ernstige chorea. Als het klinisch beeld beheerst wordt door chorea, kan men als eerstelijnsbehandeling tetrabenazine voorschrijven. Dit middel heeft niet de bijwerkingen van de antipsychotica, maar verhoogt wel het risico op depressie. Antidepressiva, anxiolytica en psychoregulerende middelen worden vaak gebruikt voor de behandeling van depressie en angst. In gevorderde stadia, die vijf jaar of meer in beslag kunnen nemen, is palliatieve zorg belangrijk. Een multidisciplinaire begeleiding is onontbeerlijk voor het welzijn van de patiënt, maar ook voor zijn naasten, aangezien de ziekte autosomaal dominant wordt overgeërfd. Er bestaan in België voor de ziekte van Huntington slechts enkele geconventioneerde referentiecentra. Ze werken in nauw verband met de Huntington Liga. Gentherapie wordt momenteel uitgetest. Transplantatie van stamcellen in de nucleus caudatus heeft teleurstellende resultaten opgeleverd. Hetzelfde geldt voor behandeling met groeifactoren.