De diagnose van cardiomyopathieën

De symptomen kunnen in twee categorieën geplaatst worden. Enerzijds symptomen van hartfalen (ademnood, druk op de borst, enkeloedeem). Anderzijds symptomen van een ritmestoornis (palpitaties, presyncope/syncope of cardiaal arrest).Een toevallige vondst betekent dat men een afwijking vaststelt op een toevallig genomen ecg, bijvoorbeeld preoperatief. Er kan dan sprake zijn van een ritmestoornis, zoals voorkamerfibrillatie. Een geruis dat toevallig wordt vastgesteld bij auscultatie, is een andere mogelijkheid.Sinds een paar decennia zien we meer en meer dat een patiënt op consultatie komt omdat iemand in zijn familie de diagnose cardiomyopathie gekregen heeft.Het doel van verder onderzoek is de diagnose van cardiomyopathie te stellen en die onder te brengen bij één van de gekende fenotypes. Indien mogelijk, wordt er ook gezocht naar de etiologie van de afwijking, omdat dit relevant kan zijn voor de behandeling. Ook het bepalen van de ernst van de cardiomyopathie is belangrijk (LVEF, aanwezigheid van littekens in het myocard).De eerste elementen van de diagnose omvatten de anamnese, het lichamelijk onderzoek, aangevuld met een ecg en een basisbloedonderzoek. In de tweede lijn kan een algemeen cardioloog daarnaast een echocardiografie en een Holter-onderzoek aanvragen. Met deze onderzoeken krijgt men al vrij veel duidelijkheid over de vraag of de patiënt een cardiomyopathie heeft.In een volgende stap kan de diagnostiek worden verfijnd met minder toegankelijke onderzoeken, zoals een MRI, een bot-scan (zie casuïstiek verderop in het artikel) of PET-scan, genetisch onderzoek en - eerder zelden - een endomyocardbiopsie.Kinderen met cardiomyopathie ontwikkelen globaal hetzelfde ziektebeeld als volwassenen, maar kennen een sneller en agressiever verloop. Bij hen is de diagnostiek moeilijker. De vraag rijst dan of het nodig is het diagnostisch proces al op gang te brengen, in geval er toch geen therapeutische implicaties zijn. Zolang de ziekte asymptomatisch blijft, is een afwachtend beleid een mogelijke optie.Naast de klassieke cardiale symptomen loont het ook de moeite in de anamnese naar andere symptomen te vragen, zeker als er een familiaal verband bestaat of vermoed wordt. Relevant zijn slechtziendheid of slechthorendheid bij jonge personen - hierbij moet men denken aan een genetische oorzaak. Verdere aanwijzingen voor een systemische of genetische aandoening zijn:- Ontwikkelingsstoornissen;- Gangstoornissen, spierzwakte of andere spieraandoeningen; - Bepaalde huidaandoeningen (zoals angiokeratomata);- Neuropathie.De familiale anamnese mag zich niet beperken tot de vraag of er familieleden met een hartziekte bestaan. Het kan nuttig zijn minstens voor de eerstegraadsverwanten (en zelfs neven of nichten) expliciet te vragen naar relevante gezondheidsproblemen, zoals syncope of het plaatsen van een defibrillator. Ook de doodsoorzaak van naasten is een aandachtspunt, onder andere omdat mensen plotse dood (op jonge leeftijd) niet altijd met een cardiaal probleem associëren. "Plotse dood wordt vaak aan een arterieel incident toegeschreven, zoals een ruptuur van de aorta, maar bij een 40-jarige die dood wordt aangetroffen in zijn bed, is cardiomyopathie een veel realistischer veronderstelling", zegt dr. Matthias Dupont (dienst cardiologie, Ziekenhuis Oost-Limburg, Genk). "Andere incidenten die een belletje kunnen doen rinkelen, zijn onverklaarde auto-ongevallen, verdrinking en wiegendood."De meeste cardiomyopathieën worden autosomaal dominant overgedragen, wat betekent dat in de familie globaal één op de twee personen is aangetast, met een even hoge prevalentie bij mannen als bij vrouwen - hoewel de penetrantie kan variëren per persoon, wat betekent dat de genetische afwijking niet altijd op dezelfde manier in het fenotype tot uiting komt. Als mannen duidelijk meer aangetast zijn dan vrouwen en er geen overdracht van vader op zoon bestaat, moet men denken aan een X-gebonden pathologie. Recessieve cardiomyopathie komt vooral tot uiting bij de kinderen van bloedverwante ouders. Bij een mitochrondriale aandoening geven alleen vrouwen de aandoening door aan het nageslacht.Cardiomyopathie veroorzaakt meestal één of andere afwijking op het ecg, hoewel het tracé in uitzonderlijke gevallen normaal kan zijn. Bij hypertrofische cardiomyopathie vallen de hoge voltages op, in vele gevallen van gedilateerde cardiomyopathie ziet men vooral geleidingsvertraging. Ook de repolarisatie kan verstoord zijn.De hoeksteen van de diagnose bij de cardioloog is beeldvorming. Dit omvat echocardiografie en veelal MRI. De echocardiografie laat typisch toe het fenotype te karakteriseren. MRI heeft dan weer ten opzichte van echocardiografie een aantal specifieke voordelen, voornamelijk dat de structuur van het myocard zelf veel beter kan beoordeeld worden. Men ziet bijvoorbeeld veel beter of de spier vervangen is door littekenweefsel. MRI geeft zodoende een aantal aanwijzingen die veel sterker suggestief zijn voor een bepaalde etiologie. Een ervaren radioloog kan soms al op basis van het beeld op MRI een suggestie doen rond de etiologie. Ten slotte mag nog gezegd dat MRI bij obese mensen gemakkelijker uit te voeren is dan echocardiografie. Het dragen van een defibrillator is niet langer een absolute contra-indicatie voor het uitvoeren van een MRI. Genetisch onderzoek is bij cardiomyopathie belangrijk voor diagnose, prognose, behandeling en reproductief advies. De meeste cardiomyopathieën zijn monogenetische aandoeningen met een mendeliaans overervingspatroon, dat - zoals hierboven aangegeven - voornamelijk autosomaal dominant is. Men moet er zich wel voor hoeden om iedere nieuwe mutatie als pathogeen te bestempelen. Segregatieonderzoek brengt hier meer duidelijkheid: de mutatie wordt opgespoord bij familieleden, en als ze systematisch gepaard gaat met de ziekte waarvoor het onderzoek wordt ingesteld, heeft men vrij veel zekerheid dat ze pathogeen is. In het andere geval gaat het om een variant van onbekende betekenis.Eenzelfde mutatie kan zich binnen één familie op verschillende manieren uiten, en op een verschillende leeftijd - dit is de variabele penetrantie, waarnaar al eerder verwezen werd. Soms zijn er twee oorzaken nodig om een cardiomyopathie tot uiting te laten komen: een persoon kan drager zijn van een mutatie die op zich niet erg bedreigend is, maar daar een tweede factor aan koppelen, zoals alcoholmisbruik, wat er uiteindelijk voor zorgt dat de ziekte alsnog tot ontwikkeling komt. Hoewel er momenteel veel genetisch onderzoek wordt uitgevoerd, vindt men bij cardiomyopathie een genetische oorzaak in de minderheid van de gevallen - iets minder dan 50%. Typisch vindt men de oorzakelijke mutatie iets vaker bij hypertrofische dan bij gedilateerde cardiomyopathie.Het resultaat van het genetisch onderzoek laat enige tijd op zich wachten, dikwijls een paar maanden. Als er een genetische afwijking gevonden wordt, classificeert men die als volgt: benigne, waarschijnlijk benigne, van onduidelijke betekenis, waarschijnlijk schadelijk, en ten slotte, schadelijk. Als er geen genetische afwijking wordt gevonden, zijn er drie mogelijkheden: - de ziekte is niet genetisch van oorsprong,- de ziekte is wel genetisch bepaald, maar gaat uit van een gen dat niet getest werd,- de ziekte wordt bepaald door verschillende varianten, elk met een kleinere effectgrootte (ze is dus multigenetisch).Om het geheel van de bovenstaande gegevens te illustreren, bespreekt dr. Dupont drie casussen.Twee broers komen ieder afzonderlijk, in een tijdspanne van een week, voor het eerst op de raadpleging. De rechtstreekse aanleiding is dat hun vader op een zeker ogenblik stents had moeten krijgen, weliswaar met een normale hartfunctie. Uit de anamnese blijkt dat de broers destijds een vijftienjarig zusje hebben verloren aan plotse dood ten gevolge van een longembolie, zo vertellen ze. Het meisje werd 's morgens dood in haar bed aangetroffen. Er vond geen autopsie plaats. De moeder, met wie er geen contact meer is, lijkt cardiaal gezond te zijn.Het ecg van beide broers wordt niet als afwijkend bestempeld. "Met deze gegevens - een longembolie bij de zus en een normaal ecg bij de patiënten - zou het hier voor de huisarts kunnen stoppen", geeft dr. Dupont toe. De cardioloog doet echter verder onderzoek. Broer 1 heeft een normale echocardiografie, maar broer 2 heeft op de echocardiografie een hart dat 5,8 cm breed is en toch wat hypocontractiel blijkt te zijn. "Samen met het antecedent van de zus, kan je als derdelijns cardioloog een dergelijk verhaal niet zomaar naast je neerleggen", aldus Matthias Dupont. Er wordt dus verder onderzoek gepland.Beide broers blijken een sterk afwijkende MRI te hebben, met op verschillende plaatsen fibrose van het myocard. Broer 1 heeft littekenweefsel, maar ook een normale ejectiefractie. Hem zou men dus kunnen bestempelen als iemand met een niet-gedilateerde linkerventrikelcardiomyopathie. Broer 2 heeft een al gedilateerd fenotype, met een LVEF van 37% en verschillende littekens. Genetisch onderzoek wordt aangevraagd.Zes maanden later blijkt uit het resultaat van het genetisch onderzoek dat beide patiënten drager zijn van een mutatie in het DSP-gen (desmoplakine-gen). Desmoplakine is een eiwit dat deel uitmaakt van het desmosoom, de structuur die twee cellen met elkaar verbindt, ook de myocardcellen. Het protocol geeft aan dat de betrokken mutatie nog niet in de literatuur beschreven werd. De geneticus acht het echter redelijk aan te nemen dat ze kan leiden tot een verminderde of afwezige productie van desmoplakine. De conclusie luidt dat de mutatie waarschijnlijk pathogeen is. Afwijkingen in het DSP-gen zijn overigens goed gedocumenteerd als oorzaak van gedilateerde cardiomyopathie. Beide broers krijgen een defibrillator.De conclusies uit deze casus zijn:- Blijf waakzaam/sceptisch bij diagnosen zoals ruptuur van aneurysma of longembolie bij plotse dood, zeker als er geen autopsie heeft plaatsgevonden. - Een normaal ecg geeft niet altijd uitsluitsel.- De MRI geeft veel meer gegevens over de myocardstructuur dan echocardiografie.- Eenzelfde mutatie kan een verschillende expressie/penetrantie hebben bij verschillende leden van eenzelfde familie.Een 42-jarige vrouw heeft een lichte hypertensie en een licht afwijkend ecg, afgenomen door de arbeidsarts. Ze komt op het consult omdat er toch flink wat cardiale antecedenten in de familie aanwezig zijn:- Haar grootvader stierf aan een plotse dood op 62-jarige leeftijd;- Haar moeder moest overbruggingen krijgen;- Haar oom heeft stents gekregen;- Haar broer heeft niet nader omschreven hartproblemen, waarvoor hij in een ander ziekenhuis gevolgd wordt.De patiënte voelt af en toe een steek op de borst. Ze rookt. Het labo toont een LDL-cholesterol van 228 mg/dl. Het ecg wijst op een lichte linkerventrikelhypertrofie. De transthoracale echografie toont een septumdikte van 14 mm, wat iets te veel is.De cardioloog kijkt naar de beschikbare familiale gegevens. Over de grootvader zijn er geen medische gegevens binnen handbereik. De moeder blijkt een klassiek drietakslijden te hebben, wat de overbruggingen verklaart. Haar echocardiografie is normaal. De LDL-cholesterol bedraagt 240 mg/dl. De oom van de patiënte heeft al driemaal een PTCA gehad en heeft een akinesie van de inferieure hartwand als gevolg van een infarct. De LDL-cholesterol bedraagt 145 mg/dl. De broer heeft een PTCA gehad op de LAD. De transthoracale echocardiografie was toen normaal. De LDL-cholesterol bedroeg 268 mg/dl."Niet alle familiaal voorkomend hartlijden is cardiomyopathie", commentarieert dr. Dupont. "Deze gegevens wijzen veeleer op vroegtijdig ischemisch hartlijden. De volgende stap is hier de behandeling van de risicofactoren en het uitvoeren van een genetisch onderzoek naar familiale hypercholesterolemie (en niet naar cardiomyopathie). In dit geval bleek het genetisch onderzoek positief, met een mutatie in de LDL-receptor."De laatste casus betreft een 78-jarige ingenieur op rust, die lang marathon gelopen heeft. Hij komt op de raadpleging met progressief toenemende ademnood. Hij jogt nog altijd, maar het gaat de laatste tijd wat moeilijker. De patiënt heeft arteriële hypertensie. Hij vertoont een licht enkeloedeem. Op het bloedonderzoek zijn NT-pro-BNP en troponine beide wat verhoogd. Het ecg is zonder bijzonderheden, maar de echocardiografie toont een uitgesproken hypertrofie van het linkerventrikel en een restrictief inflow-patroon. "Een dergelijke mate van hypertrofie kan niet te wijten zijn aan hypertensie of een voorgeschiedenis van intensieve sportbeoefening", aldus dr. Dupont. "Op basis van de kliniek, de echocardiografie en de verhoogde waarde van NT-pro-BNP stellen we hier dus de diagnose van een hypertrofische cardiomyopathie, met een restrictieve disfunctie. Op de leeftijd van de patiënt is de meest klassieke oorzaak daarvan amyloïdose.""Voor deze diagnose hebben we gelukkig zeer sensitieve en specifieke beeldvorming. Op de botscan van de patiënt tekende het hart, wat bij een gezond hart niet gebeurt. Dit resultaat wijst op cardiale transthyretine-amyloïdose, na uitsluiten van AL-amyloïdose (dat laatste is amyloïdose veroorzaakt door het neerslaan van lichte antilichaamketens bij een specifieke vorm van multipel myeloom). Door het identificeren van de etiologie is gerichte therapie mogelijk."