Behandeling van cardiomyopathie (II)

Vroeger behandelde men de erfelijke vorm van ATTR-cardiomyopathie met een levertransplantatie. Tegenwoordig beschikt men over transthyretine-stabilisatoren, die verhinderen dat het stabiele tetrameer uiteenvalt in labiele monomeren (zie vorig artikel). Twee moleculen zijn hier beschikbaar: tafamidis en acoramidis. Een placebogecontroleerde studie uit 2018 bij ongeveer 400 patiënten heeft aangetoond dat tafamidis bij ATTR-amyloïdose het risico op cardiovasculaire hospitalisatie significant doet afnemen, terwijl de overleving significant toeneemt.(1) Dat gold zowel voor de hereditaire als voor de wild-type variant. Opmerkelijk - en onverklaard - waren de resultaten verschillend naargelang patiënten zich bevonden in NYHA-klasse I/II of in NYHA-klasse III. Qua overleving leverde tafamidis in beide subgroepen ongeveer even goede resultaten op. Maar het risico op cardiovasculaire hospitalisatie was in de subgroep met NYHA-klasse III significant lager onder placebo, terwijl het in de subgroep met NYHA-klasse I/II significant lager was onder tafamidis. "Dat verklaart waarom we tafamidis voorlopig alleen voorschrijven aan patiënten met ATTR-amyloïdose als ze zich in een NYHA-klasse I/II bevinden", duidt prof. Van Cleemput.Dezelfde studie wees ook uit dat de resultaten van de 6 minuten-wandeltest en de levenskwaliteit significant trager achteruitgaan onder tafamidis in vergelijking met placebo. "Als we een behandeling met tafamidis voorstellen, leggen we de patiënt duidelijk uit dat hij met die behandeling niet zal genezen, maar dat het ziekteproces wordt afgeremd", zegt de Leuvense cardioloog. Acoramidis is een recentere TTR-stabilisator, waarover een studie uit 2024 resultaten toonde die vergelijkbaar zijn met die van tafamidis.(2)Nog recentere behandelingen, die beogen om bij hATTR-gerelateerde cardiale amyloïdose de aanmaak van het afwijkende transthyretine tegen te gaan, zijn beschikbaar of in ontwikkeling. Het gaat om gene silencing, waarbij het mRNA niet meer overgeschreven wordt om het eiwit op te bouwen, en gene editing, waarbij het gen dat codeert voor het afwijkende transthyretine rechtstreeks uitgeschakeld wordt met de CRISPR-Cas9-techniek.Prof. Van Cleemput legt uit hoe het TTR-gen kan worden uitgeschakeld met behulp van de CRISPR-Cas9-techniek. De behandeling wordt naar de lever gebracht door een lipide-nanopartikel. Daarin wordt een RNA-sequens aangebracht die complementair is met de DNA-sequens van het TTR-gen - men spreekt van het guide RNA. De tweede component in het nanopartikel is een mRNA-molecule die codeert voor Cas9 - een endonuclease enzym dat DNA kan knippen. Na intraveneuze toediening worden de nanopartikels in de lever opgenomen en ontbonden. De productie van Cas9 endonuclease komt op gang en het Cas9 endonuclease bindt zich aan het guide RNA, dat het geheel naar de celkern begeleidt, op de plaats waar het TTR-gen in het DNA aanwezig is. Cas9 geeft een knip in het gen. De cel zal achteraf de continuïteit van de DNA-molecule herstellen, maar omdat het herstel deficiënt is, neemt de aanmaak van TTR drastisch af. Bij apen kan men op deze manier twaalf maanden na de behandeling nog altijd een aanzienlijke afname van de concentratie aan TTR in het bloed aantonen.(3)Deze beloftevolle resultaten werden ondertussen bij een kleine groep patiënten bevestigd.(4) Momenteel loopt een grote studie die nagaat of de behandeling een gunstige invloed heeft op de overleving en het risico op cardiovasculaire incidenten.Er zijn geen argumenten om aan te nemen dat bovenstaande behandelingen het reeds opgestapelde amyloïd uit de weefsels kunnen verwijderen, terwijl de diagnose vaak pas gesteld wordt in een stadium waarin al heel wat opstapeling heeft plaatsgevonden. Daarom ontwikkelt men op dit moment monoklonale antilichamen die het amyloïd merken, zodat het door het immuunsysteem van de patiënt gelokaliseerd en afgebroken wordt. Bij individuele patiënten heeft men kunnen aantonen dat, bij gebruik van deze antilichamen, de opname van radioactief isotoop in het myocard (op de botscan) na een paar maanden sterk afneemt.(5) Een fase 3-studie onderzoekt momenteel verder de mogelijkheden van deze benadering.Bij de obstructieve vorm van hypertrofische cardiomyopathie (oHCM) treedt een aanzienlijke verdikking van het interventriculair septum op, waardoor de uitstroombaan van het bloed vanuit het linkerventrikel naar de aorta vernauwt. Als de patiënt een inspanning doet, wordt de hartspier nog dikker, de ventrikelholte kleiner en de uitstroombaan nauwer. Zo ontstaan er klachten van abnormale dyspnoe, angor of syncope.Een oHCM kan behandeld worden met een alcohol-septumablatie of een myomectomie. Intussen zijn ook cardiale myosine ATPase-inhibitoren beschikbaar. Hoe werken deze middelen? Voor contractie van de hartspier moeten de actine- en de myosinevezels zich met elkaar verbinden. Om deze koppeling te realiseren, wordt energie uit ATP vrijgemaakt door de ATPase-functie van myosine. Remming van deze functie door een cardiale myosine ATPase-inhibitor doet de contractie van de hartspiervezels afnemen. Cardiale myosine ATPase-inhibitoren brengen zodoende een negatief inotroop effect teweeg.De invloed van deze geneesmiddelen op de ventriculaire uitstroom wordt echocardiografisch gemeten aan de hand van de drukgradiënt in de uitstroombaan van het linkerventrikel (left ventricular outflow tract, LVOT), de zone van het linkerventrikel net onder de aortaklep. Hoe ernstiger de obstructie, hoe hoger de gradiënt.In België beschikken we binnen de klasse van de cardiale myosine ATPase-inhibitoren over mavacamten. Een studie heeft bij patiënten met oHCM aangetoond dat mavacamten de LVOT-gradiënt in rust significant doet dalen ten opzichte van placebo (in deze laatste groep veranderde de gradiënt niet), en tot normale waarden terugvoert.(6)Wanneer patiënten met een oHCM een Valsalva-manoeuvre uitvoeren, komt de uitstroom van het bloed uit het linkerventrikel nog verder in het gedrang: de veneuze terugkeer daalt, het einddiastolisch volume in het linkerventrikel daalt en de uitstroombaan vernauwt. Ook bij het Valsalva-manoeuvre verdween met mavacamten de obstructie van de uitstroombaan, en niet met placebo.(6) Tegelijk trad met mavacamten een significante daling op van het gehalte aan NT-proBNP en troponine. "We zien dus duidelijk dat de hartspier minder belast wordt. In de loop van de studie zag men onder mavacamten overigens ook het aantal patiënten dat zich bevond in een klasse NYHA-II of NYHA-III afnemen, terwijl steeds meer patiënten naar NYHA I-klasse evolueerden. In de placebogroep was dat een stuk minder uitgesproken. Kortom, vroeger moesten patiënten met een oHCM een myomectomie krijgen, nu kunnen we hen helpen met een geneesmiddel. Momenteel loopt er ook een studie met mavacamten bij patiënten met niet- obstructieve hypertrofische cardiomyopathie (nHCM). We hopen dat de behandeling even doeltreffend zal zijn in die groep", concludeert prof. Van Cleemput.