Veelbelovende optie als tyrosinekinaseremmers niet (meer) werken bij CML

Twee mogelijkheden om dat te verhinderen: toediening van een tyrosinekinaseremmer (imatinib, nilotinib, dasatinib, ponatinib of bosutinib) die de tyrosinekinaseactiviteit blokkeert door competitie met ATP voor de bindingsplaatsen op het kinase, of toediening van asciminib, dat zich bindt aan de myristoylzak van het ABL, waardoor de configuratie van BCR-ABL1 verandert, waardoor het niet meer werkt (allostere remming). Asciminib is de eerste vertegenwoordiger van de klasse van de STAMP-remmers (Specifically Targeting the ABL Myristoyl Pocket). In een fase 1-studie behaalden de onderzoekers interessante resultaten. Daarom werd een internationale multicentrische fase 3-studie, de ASCEMBL-studie, op touw gezet. Andreas Hochhaus (Jena, Duitsland) heeft de resultaten ervan meegedeeld tijdens de 'late breaking abstract'-sessie op de virtuele ASH 2020. Deze studie randomiseerde 233 patiënten met een Ph+ chronische myeloïde leukemie (CML) in een chronische fase die al een behandeling gekregen hadden met ? 2 tyrosinekinaseremmers, in een 2-1-verhouding naar asciminib 40 mg 2x/d (n = 157) of bosutinib 500 mg/d (n = 76). Het primaire eindpunt was het percentage majeure moleculaire respons na 24 weken behandeling. Na een mediane follow-up van 14,9 maanden was het percentage majeure moleculaire respons nagenoeg tweemaal hoger in de asciminibgroep (25,5% vs. 13,2%). Ook het percentage diepere moleculaire respons was hoger (MR4 10,8% vs. 5,3% en MR4,5 8,9% vs. 1,3%). Op het ogenblik van de analyse (25 mei 2020) was het aantal patiënten dat de behandeling onderbroken had, ongeveer 2-maal hoger in de bosutinibgroep dan in de asciminibgroep (69,7% vs. 37,6%). De belangrijkste twee redenen van stopzetting van de behandeling waren onvoldoende werkzaamheid en bijwerkingen (respectievelijk 31,6% en 21,1% in de bosutinibgroep en respectievelijk 21,0% en 5,1% in de asciminibgroep). Asciminib remt zeer specifiek het BCR-ALB1. Het heeft geen effect op de andere signalisatiewegen of eiwitten die net verantwoordelijk zijn voor de belangrijkste bijwerkingen van de klassieke tyrosinekinaseremmers. Gezien de hoge specificiteit van asciminib zou het veiligheidsprofiel beter moeten zijn. Dat bleek inderdaad zo te zijn in de fase 1-studie en de ASCEMBL-studie bevestigde. De incidentie van graad ? 3-trombopenie en -neutropenie was iets hoger met asciminib dan met bosutinib (respectievelijk 17% en 15% vs. 7% en 12%). Die bijwerkingen waren meestal van voorbijgaande aard en verdwenen na verlaging van de dosering of tijdelijke onderbreking van de behandeling. De belangrijkste bijwerkingen in de bosutinibgroep waren, zoals te verwachten, maag-darmproblemen (diarree, nausea, braken en stijging van de leverenzymen). Die konden meestal vrij gemakkelijk worden behandeld. Het aantal graad ? 3-bijwerkingen waarvoor de behandeling definitief diende gestaakt te worden (16% vs. 5%) of waarvoor de dosering diende te worden verlaagd of de behandeling tijdelijk diende gestaakt te worden) (49% vs. 34%), was groter in de bosutinibgroep. De vorsers concluderen dan ook terecht dat asciminib in deze gerandomiseerde, gecontroleerde studie statistisch significant beter werkte dan bosutinib en een gunstig veiligheidsprofiel had. Dat maakt van asciminib een nieuwe therapeutische optie. Het is dan echter toch verrassend als we lezen dat die resultaten klinisch relevant zijn en dat voorgesteld wordt ook andere patiënten met asciminib te behandelen. Asciminib werkt zeer specifiek in op BCR-ABL, een eiwit dat zeer belangrijk is bij de vermenigvuldiging van de leukemische cellen bij CML. Mogelijk zou dus kunnen worden overwogen asciminib in een vroeger stadium te geven, wat misschien nog betere resultaten zou opleveren, maar dat is niet bewezen. Zou dat overigens wel opportuun zijn? Ter herinnering, de overgrote meerderheid van de patiënten met een CML reageert zeer goed op tyrosinekinaseremmers (met inbegrip van een andere tyrosinekinaseremmer als een eerste mislukt) en we beschikken niet over gegevens over de levenskwaliteit met asciminib. Laten we dus wetenschappelijk blijven en concluderen: de ASCEMBL-studie toont aan dat asciminib een uitstekende derdelijnstherapie is, wat al veel is. We wachten nu op bevestiging van die resultaten in de lopende of geplande studies over het eventuele nut van asciminib als eerstelijnstherapie hetzij alleen hetzij in combinatie met de klassieke tyrosinekinaseremmers.