PEPPER-studie op zoek naar doeltreffende PPI-stop

PPI's staan in de top vijf van de meest voorgeschreven geneesmiddelen. "In 2022 hebben de twee meest voorgeschreven PPI's de ziekteverzekering 92 miljoen euro gekost, voor een totaal van 388 miljoen dosissen", becijfert prof. Jan Tack, hoofdonderzoeker van de PEPPER-studie en diensthoofd gastro-enterologie aan het UZ Leuven. "Dat kan men gedeeltelijk in verband brengen met de efficiëntie van die geneesmiddelen." Toch maakt hij er een paar kanttekeningen bij: · PPI's zijn beschikbaar in hoge en lage dosissen. De hoge dosissen zijn bedoeld als startdosis, om na een of maximum twee maanden te worden vervangen door de lage dosis als onderhoudsbehandeling. Toch neemt zowat 30% van de behandelde patiënten chronisch een hoge dosis. · Een expertgroep van het RIZIV schatte in 2018 dat tussen 39 en 63% van het chronisch PPI-gebruik niet medisch geïndiceerd is. "Dat is niet alleen relevant met het oog op de hoge globale kostprijs van het PPI-gebruik, maar ook omdat PPI's toch wel wat geneesmiddeleninteracties kunnen veroorzaken, terwijl ze vooral in een oudere populatie worden voorgeschreven", commentarieert prof. Tack. Voor het starten van een behandeling met een PPI bestaan er drie belangrijke indicaties: · Maagulcus, een aandoening die in aanmerking komt voor een korte behandeling (acht weken) met PPI's. · Chronische reflux, waaraan een groot deel van de bevolking lijdt. Tot 20% van de volwassen bevolking heeft maandelijks refluxklachten. · Dyspepsie, een probleem dat op basis van zeer strikte diagnostische criteria wordt vastgesteld bij maar liefst 7% van de volwassen bevolking. Voor chronisch gebruik van PPI's formuleert het RIZIV de volgende indicaties: · Ulcuspreventie: personen met een verhoogd risico op recidief van een maagulcus (hogere leeftijd, behandeling met anticoagulantia, ...) of met een voorgeschiedenis van verwikkeld maagulcus. · Reflux: alleen in geval van hooggradige oesofagitis (graad C of D) of een Barrett-slokdarm. · Het syndroom van Zollinger-Ellison (veroorzaakt door gastrineproducerende tumoren in het duodenum of de pancreas). "Het gaat hier om zeer kleine groepen patiënten", aldus prof. Tack. "Patiënten met hooggradige oesofagitis of een Barrett-slokdarm vertegenwoordigen nog geen 10% van de populatie met reflux. Voor alle andere refluxpatiënten en voor patiënten met dyspepsie wordt een aanvalsbehandeling aanbevolen: vier tot acht weken behandeling met een PPI, daarna probeert men te stoppen." Patiënten die overgaan tot chronisch gebruik van een PPI hoewel daar geen medische indicatie voor bestaat, doen dat omdat hun klachten na stoppen van de medicatie opnieuw opflakkeren. De zuurproductie van de maag wordt immers gestimuleerd door cellen in de maagwand die het hormoon gastrine aanmaken. Bij chronisch onderdrukken van de zuurproductie door gebruik van een PPI worden deze cellen hyperactief. Zolang de behandeling loopt, blijft dit zonder gevolg. Maar bij stoppen van de PPI leidt de verhoogde gastrineafscheiding gedurende een tiental dagen tot een zuuraanmaak die hoger is dan ooit tevoren, waardoor de zuurgerelateerde klachten ernstiger kunnen zijn dan voor de aanvang van de behandeling. "Een Scandinavische studie heeft aangetoond dat acht weken gebruik van een PPI door gezonde vrijwilligers, bij 30% van de populatie zuurgerelateerde klachten deed ontstaan na stoppen van de inname", illustreert Jan Tack dit mechanisme. Er bestaat geen consensus rond doeltreffende strategieën om een PPI te stoppen. De literatuur vermeldt hoofdzakelijk drie pistes. Overstappen op een H2-blokker lijkt efficiënt, maar die geneesmiddelen zijn in België niet langer beschikbaar. Ook overstappen op een alginaat, dat daarna wordt stopgezet, gaf in één studie - na een lange follow-up - opmerkelijk goede resultaten. "Mijn bedenking daarbij is dat dit waarschijnlijk een goede optie is voor patiënten met reflux, maar dat patiënten met dyspepsie er mogelijk geen baat bij zullen hebben", nuanceert prof. Tack. "Terwijl patiënten met dyspepsie naar schatting de helft van de chronische PPI-gebruikers vertegenwoordigen." De derde strategie is een geleidelijke afbouw van de PPI. Daarbij wordt de hoge dosis eerst vervangen door de lage dosis. Na een viertal weken met de lage dosis kan intermitterend gebruik worden ingevoerd: één dosis per dag, daarna één dosis om de andere dag, en verder twee dosissen per week, telkens in fasen van een week. Uiteindelijk volgt een volledige stop. Jan Tack: "Het RIZIV beveelt deze strategie aan, maar we hebben slechts weinig gegevens om ze te onderbouwen. Een masterproef van huisartsen aan de Universiteit Gent vond een slaagpercentage van ongeveer 20% - toch wel een beetje een tegenvaller in vergelijking met de succespercentages van 30 tot 40% die in de literatuur worden aangegeven voor de andere strategieën." Een variant van deze afbouwstrategie is on-demand- gebruik: de patiënt stopt de systematische inname en gebruikt alleen één of een paar dosissen als de klachten recidiveren, om weer te stoppen zodra hij opnieuw klachtenvrij is. Na een maand onderbreekt hij helemaal het gebruik. Om over deze pistes meer duidelijkheid te verwerven, heeft de TARGID-onderzoeksgroep van de KU Leuven de PEPPER-studie (Primary carE PPi dEprescRibing) opgezet bij patiënten uit de eerste lijn die chronisch een PPI gebruiken (minstens sinds drie maanden), zonder dat daar een strikte indicatie voor bestaat. De studie vindt plaats met de steun van het KCE en de medewerking van alle academische huisartsencentra van het land. Het beoogde aantal patiënten bedraagt 750. De patiënten worden gerandomiseerd naar één van de volgende strategieën, telkens over een tijdspanne van een maand: overschakelen op een alginaat + stop, geleidelijk afbouwen + stop, overschakelen op on-demand-gebruik + stop. De follow-up duurt één jaar. De belangrijkste onderzoeksvraag is: welke van deze drie strategieën is de meest doeltreffende? Daarnaast wordt er gekeken naar het profiel van de patiënten bij wie onderbreking tot stand kan worden gebracht. Om op deze vragen te antwoorden, wordt een hele reeks parameters geregistreerd, zoals de oorspronkelijke indicatie voor PPI-gebruik, leeftijd, geslacht, het klachtenpatroon tijdens de onderbrekingsfase, de gastrinewaarde in het bloed, angst en depressie (die de therapiestop bemoeilijken), body mass index en eventuele comorbiditeit. Jan Tack: "Mogelijk komt uit onze studie een patiëntprofiel naar voren waarbij volledig stoppen met de PPI-behandeling niet lukt. In de klinische praktijk zien we dat meer dan de helft van de patiënten met laaggradige oesofagitis hervalt na oorspronkelijke genezing van de letsels. Ook bij patiënten met niet-erosieve reflux duiken de klachten na remissie soms weer op. Al deze mensen zijn voor een goede levenskwaliteit afhankelijk van het gebruik van een PPI op langere termijn." "Een follow-up van één jaar is ambitieus, maar als daar uitkomt wat de beste onderbrekingsstrategie is en wie kan stoppen, dan kunnen we zowel gezondheidskosten als het risico op geneesmiddeleninteracties substantieel beperken", vervolgt hij. "Mogelijk vermijden we zelfs dat bij sommige patiënten de ecologie van het maagdarmstelsel onnodig verstoord wordt, maar dat laatste moet beter worden gedocumenteerd. We hopen met ons protocol een aanzienlijk hoger succespercentage te bereiken dan de 20% die in de hogergenoemde masterproef werd opgetekend. De PEPPER-studie vult een leemte op. Er bestaat wereldwijd bijzonder weinig literatuur over strategieën om chronisch gebruik van een PPI stop te zetten." Momenteel zijn 500 van de beoogde 750 patiënten gerekruteerd. Huisartsen die interesse hebben om met hun patiënt(en) deel te nemen, kunnen via de QR-code hieronder contact opnemen.