...

Neurodegeneratieve ziekten zoals de ziekte van Alzheimer zijn fundamenteel te wijten aan metabole stoornissen van de neuronen en celdood. Onderzoek heeft uitgewezen dat de onderliggende mechanismen verband houden met transformatie van bepaalde eiwitten nadat die eerst correct gesynthetiseerd werden. Eén van de transformatieprocessen die op de voorgrond treden bij neurodegeneratieve aandoeningen is nitrosylatie. Naar analogie van oxidatieve transformatie betekent nitrosatieve transformatie dat vrije radicalen van stikstofmonoxide (NO·) zich binden aan eiwitten. Als ankerpunt voor deze binding gebruiken ze het zwavelatoom (S) van cysteïne en vormen zodoende een S-nitrosylering-eiwit of SNO-eiwit. S-nitrosylering kan de structuur en functie van het oorspronkelijke eiwit wijzigen. De vraag rijst of onderzoek naar genitrosyleerde eiwitten ons meer kan leren over de ziekte van Alzheimer. SNO-eiwitten zijn niet zo gemakkelijk te kwantificeren, maar onderzoekers Hongmei Yang en collega's ontwikkelden een methode voor doeltreffend en breed proteomisch onderzoek van het hersenweefsel. Vorige studies hadden hooguit een paar honderden SNO-eiwitten kunnen detecteren. Dat was niet genoeg voor patroonherkenning. Yang et al. zouden in hun studie maar liefst 1.449 verschillende SNO-eiwitten vinden, met dan nog uiteenlopende SNO-sites per eiwit. Op autopsie vergeleken ze de hersenen van twintig patiënten met de ziekte van Alzheimer en twintig personen die nooit de ziekte van Alzheimer hadden gehad. In beide groepen bevonden zich evenveel mannen als vrouwen. SNO-eiwitten waren aanwezig bij alzheimerpatiënten en bij controlepersonen, want nitrosylatie is waarschijnlijk een leeftijdsgebonden afwijking. Maar dankzij hun performante techniek vonden de onderzoekers een profiel van SNO-eiwitten dat specifiek is voor alzheimerpatiënten. Zo detecteerden ze een specifieke nitrosylatie van het eiwit p52, dat onder die bijzondere genitrosyleerde vorm in verband kan worden gebracht met de afwijkende expressie van amyloïd-b en tau-eiwitten in de hersenen van patiënten met de ziekte van Alzheimer. De specifieke site waarin p52 genitrosyleerd is, interfereert immers met enzymen die betrokken zijn bij de synthese van afwijkend gestructureerd amyloïd-b en tau-eiwitten. Opvallend waren ook de bevindingen rond genitrosyleerde componenten van het complementsysteem, waarvan men al langer weet dat ze in abnormaal hoge concentraties aanwezig zijn bij patiënten met de ziekte van Alzheimer. Maar vooral component C3, die zich op het knooppunt van de verschillende complementcascades bevindt, trok de aandacht van de onderzoekers. De SNO-vorm van C3 was veel prominenter aanwezig bij vrouwen met de ziekte van Alzheimer dan bij mannen met de ziekte van Alzheimer. Dat is belangrijk, want eerder onderzoek heeft de complementcascade in verband gebracht met neuro-inflammatie en tau-pathologie. De complementcascade is een luik van het aangeboren immuunsysteem en speelt zodoende een rol bij het opruimen van ziektekiemen en dode cellen.De cascade werkt ook samen met de microglia - het specifieke immuunsysteem van de hersenen - om tijdens de hersenontwikkeling overbodige synapsen af te breken. In muismodellen voor de ziekte van Alzheimer heeft men kunnen aantonen dat de complementcascade geactiveerd was en zo de microglia aanzette tot het afbreken van synapsen. Er is meer: de nitrosylering van C3 deed zich niet op dezelfde manier voor bij vrouwen met de ziekte van Alzheimer als bij hun mannelijke tegenhangers. De 'vrouwelijke' formule bleek de microglia meer te activeren dan de 'mannelijke'. Verschillende factoren zijn al in overweging genomen als verklaring voor de tweemaal hogere prevalentie van de ziekte van Alzheimer bij vrouwen ten opzichte van mannen: niet alleen chronische ziekten die gepaard gaan met inflammatie, maar ook de menopauze, die zelf als een inflammatoir proces wordt beschouwd. Er zijn aanwijzingen dat de afname van b-oestradiol gepaard gaat met een opregulering van induceerbare NOS (iNOS), een enzym dat betrokken is bij de aanmaak van NO· en langs die weg nitrosylering bevordert. Wie het niet op moleculaire toelichtingen begrepen heeft, zal misschien zeggen: "Kortom, het is de menopauze die het seksegebonden prevalentieverschil verklaart." Jawel, maar het doorgronden van de onderliggende moleculaire mechanismen biedt een aangrijpingspunt voor een beter begrip van het ontstaansmechanisme van de ziekte van Alzheimer, en misschien voor nieuwe behandelingen. Bovendien sluiten bovenstaande gegevens aan bij een theorie die steeds meer ingang vindt. Met name, dat b-amyloïd en tau-neerslagen niet zozeer de oorzaak zijn van de ziekte van Alzheimer - maar wel het resultaat van een proces dat verder stroomopwaarts plaatsvindt -, en dat een belangrijke rol bij de pathogenese is weggelegd voor de microglia.