...

Metabole herprogrammering, een typisch kenmerk van kanker, bevordert de groei, overleving en chemoresistentie van tumorcellen. Een van de alternatieve manieren waarmee kankercellen snel en veel energie bekomen, is door zelf de aminozuren glycine en serine aan te maken vanuit glucose. Samen met collega's-experten identificeerde prof. De Keersmaecker een aantal nieuwe genetische mutaties die deze metabole route activeren in verschillende kankertypes. Misschien nog belangrijker is dat ze ontdekten hoe ze de geactiveerde enzymen, en zo de tumoren, selectief kunnen afremmen. De AstraZeneca Foundation gaf haar onderzoek de naam 'Disruptive approaches exploiting cellular defects in cancer', omdat het om een radicaal vernieuwende invalshoek gaat. "Er zijn inderdaad meerdere innovatieve aspecten aan ons werk. "Enerzijds is het bestuderen van het tumormetabolisme relatief nieuw. Tot enkele jaren geleden richtte men zich uitsluitend op mutaties in kankercellen, maar nu de technologie verder staat, kunnen we ook de stofwisseling van dichterbij bekijken, om te begrijpen hoe we er therapeutisch kunnen op ingrijpen." "Een tweede vernieuwend element is dat we ervoor kozen om te testen met reeds bestaande (niet-kanker)geneesmiddelen, omdat dit de stap naar de kliniek veel kleiner maakt", legt prof. De Keersmaecker uit. "In het verleden zijn al remmers van deze enzymen ontwikkeld, maar die waren klinisch niet bruikbaar vanwege een slechte farmacokinetiek of een te hoge toxiciteit." 'Drug repurposing' of het heroriënteren van geneesmiddelen is een waardevolle manier om kankeronderzoek te versnellen, omdat het de kost beperkt en de veiligheid van de moleculen al bewezen is. Voor het testen van de moleculen werd een samenwerking opgezet met prof. Bruno Cammue en dr. Karin Thevissen van het Centrum voor Microbiële en Plantengenetica (KU Leuven). Men beschikt er over een gistmodel dat, net als de kankercellen, zelf serine en glycine aanmaakt om te overleven. Op dit gistmodel werden 1.600 kandidaat-componenten getest. Een aantal moleculen remde de serine/glycine 'pathway' (en zo de groei van het organisme) efficiënt af, waaronder het antidepressivum sertraline. Uit deze experimentele fase van het onderzoek kon het team nog geen conclusies trekken. Het effect van sertraline werd vervolgens getest op een borstkankercellijn, een van de eerste kankers waarbij men de verslaving aan serine/ glycinesynthese kon aantonen. "De resultaten waren verbluffend. Er was een opvallend verschil in de cellijnen die geen serine/glycineverslaving hadden: daarop had sertraline geen inhiberend effect." De tests werden nadien uitgebreid voor andere cellijnen, met gelijkaardige, veelbelovende resultaten tot gevolg. Bovendien konden de onderzoekers aantonen dat sertraline bindt aan SHMT(2), het enzym dat de conversie van serine-glycine katalyseert, en dat het dit enzym afremt. De volgende preklinische onderzoeksfase was het in vivo testen van sertraline op muismodellen. Ook hier was een duidelijk remmende activiteit op de serine/ glycinesynthese verslaafde tumoren zichtbaar. "Als monotherapie volstaat het evenwel niet. Sertraline op zich zal geen kanker genezen. Maar er is een duidelijk extra effect, het versterkt de werking van andere geneesmiddelen, wat de kans op herval en therapiefalen verkleint. Als combinatietherapie kan sertraline dus erg nuttig zijn, onder meer om de dosis en zo de toxiciteit van bijvoorbeeld chemotherapie te verlagen", aldus Kim De Keersmaecker. Tal van kankers maken zelf serine en glycine aan als alternatieve energiebron. Het gaat o.a. om sommige vormen van borstkanker, leukemie en melanomen. "We willen nog beter identificeren welke kankertypes specifieke mutaties hebben die serine/glycinesynthese aanzetten, om de doelpopulatie van de therapie zo goed mogelijk te bepalen." Op dit moment test het team een aantal medicijncombinaties met sertraline. De bedoeling is om nadien de stap naar de kliniek te zetten. "Het grote voordeel van sertraline is dat het een gekend én relatief goedkoop geneesmiddel is. Er zijn geen zware nevenwerkingen aan verbonden. En doordat het ingrijpt op een metabole route die eigen is aan de kankercellen, tast het de gezonde cellen weinig aan", legt de kankeronderzoeker uit. "We zijn heel erg blij met deze award. Het is een enorme erkenning van ons jarenlange werk. Onderzoek gaat vaak met vallen en opstaan, en dit geeft echt een boost", aldus een trotse prof. De Keersmaecker.