Trombo-embolische bescherming versus bloedingsrisico

Ook door prof. dr. Pascal Vranckx (Cardioloog-Intensivist, Jessaziekenhuis Hasselt en Faculteit Geneeskunde en levenswetenschappen - UHasselt). Een overzicht.De link tussen voorkamerfibrillatie (VKF) en coronaire ischemie ligt in het cardiovasculaire risicoprofiel van de patiënt. "In de CHADSVASC-score die het risico op trombo-embolische verwikkelingen bij patiënten met VKF inschat, zitten dezelfde parameters als in de risicostratificatie voor coronair lijden. Bovendien zijn beide hartaandoeningen leeftijdsgebonden. In Europa zijn ongeveer 8,2 miljoen patiënten met VKF geregistreerd. Een aantal dat nog verder zal toenemen met de veroudering van de bevolking," legt dr. Vranckx uit."De trombo-embolische fenomenen bij VKF spelen zich vooral af in het hartoortje, dat is een omgeving met lage 'shear stress' (schuifspanning) waar antitrombotica het effectiefst zijn. In de bloedvaten is er sprake van een hoge 'shear stress' met een grote hoeveelheid bloedplaatjes en daar werken de bloedplaatjesaggregatieremmers het best", gaat hij verder.Patiënten met VKF en een verhoogd risico op trombo-embolische verwikkelingen (CHADSVASC score ? 2 voor mannen en ? 3 voor vrouwen)1 worden dan ook behandeld met systemische anticoagulatie ter preventie van ischemisch CVA en systemische embolieën. De niet-vitamine K orale anticoagulantia (NOAC's) blijken het hierbij beter te doen dan de klassieke VKA.2-5 Na het plaatsen van een stent in de kransslagaders is het instellen van een dubbele bloedplaatjesaggregatieremming (DAPT) ter preventie van trombotische complicaties waaronder stenttrombose en vroegtijdige cardiale dood, de regel.6Daarom hebben de meeste patiënten met VKF die een coronaire interventie ondergaan, in theorie baat bij een combinatie van orale anticoagulantia mét DAPT (triple therapie). Dit gaat evenwel gepaard met een belangrijk bloedingsrisico vergeleken met orale anticoagulantia of DAPT op zich.7De laatste jaren werd het effect van de NOAC's bestudeerd in verschillende grote gerandomiseerde onderzoeken in een duale behandeling met één bloedplaatjesremmer.De PIONEER AF-PCI-studie8 introduceerde het gebruik van een NOAC (rivaroxaban 15 mg 1x/dag en rivaroxaban 2,5 mg 2x/dag) in combinatie met clopidogrel/ticagrelor en vergeleek deze met een klassieke triple therapie (warfarine en DAPT) bij patiënten met VKF en de noodzaak tot PCI. "De onderzoekers stelden een significante reductie vast in klinisch relevante bloedingen in de beide dualetherapiegroepen vs. de tripletherapiegroep, zonder significant verschil in het aantal trombotische events. Twee punten van mogelijke kritiek: de dosis rivaroxaban die hier wordt gebruikt is een gereduceerde dosis die niet in de ROCKET AF-studie3 werd bestudeerd. Bovendien was het aantal studiepatiënten te laag voor de evaluatie van trombotische complicaties, wat de veiligheid van beide dualetherapiegroepen enigszins ondermijnt."In de RE-DUAL PCI-studie9 waarin wel de dosissen zoals gebruikt in de RELY-studie2 werden bestudeerd, werd het bloedingsrisico van duale therapie met dabigatran (110 mg of 150 mg 2x/dag) + een P2Y12-inhibitor (clopidogrel of ticagrelor) vergeleken met warfarine + DAPT. In totaal werden 2.725 patiënten binnen de 120 minuten na een PCI (50,2% voor ACS) geïncludeerd. Er waren minder majeure of klinisch relevante niet-majeure bloedingen met beide dosissen dabigatran in duale therapie (p < 0,001 voor non-inferioriteit) over een behandelingsperiode van ongeveer 12 maanden. "Ook de RE-DUAL PCI was niet gepowered voor het ischemische eindpunt. Opvallend was echter een numeriek maar statistisch niet-significant hoger trombo-embolisch risico (wat myocardinfarct en stenttrombose betreft) in de 110 mg-dabigatrangroep."Wat PIONEER AF-PCI en RE-DUAL PCI niet leerden is of de reductie in bloedingen te wijten was aan het weglaten van ASA, het gebruik van een NOAC in plaats van een VKA, of een combinatie van beide factoren."De AUGUSTUS-studie10 was daarbij bijzonder, niet enkel omdat ook patiënten met ACS werden geïncludeerd, maar het meest wegens de 2*2 factorial design van de studie. Dat betekent dat men enerzijds apixaban (5 mg 2x/dag) + clopidogrel heeft vergeleken met een VKA (warfarine) + clopidogrel, maar bovendien een tweede vergelijking heeft toegevoegd, geblindeerd ditmaal: ASA of placebo, over een periode van 6 maanden. Majeure bloedingen waren significant lager met apixaban (10,5%) dan met VKA (14,7%) onafhankelijk van de antiplaatjestherapie. De resultaten van AUGUSTUS tonen dan ook voor de eerste maal zwart op wit dat een volledige 'beroertepreventieve' dosis NOAC tot significant minder bloedingen leidt dan een VKA (INR 2-3) bij patiënten met VKF en een PCI of ACS, én dat dit onafhankelijk is van eventuele bijkomende antiplaatjestherapie. Apixaban leidde in AUGUSTUS bovendien niet tot meer myocardinfarcten, stenttrombosen of urgente revascularisaties dan de VKA, maar wel tot significant minder hospitalisaties (-17%). Zonder ASA waren er significant minder bloedingen dan met (9,0% vs. 16,1%)."Samen genomen was de incidentie van majeure en klinisch relevante bloedingen het laagst bij patiënten met apixaban + placebo (7,3%) en het hoogst met VKA + ASA (18,7%). Het aantal overlijdens en hospitalisaties toonde eenzelfde patroon, respectievelijk 22% vs. 27,5%.Op basis van deze gegevens is er geen enkele reden meer om een VKA te verkiezen bij duale of triple therapie, tenzij een NOAC niet geïndiceerd is, zoals na een mechanische kunstklep of bij dialyse. "De vraag is ook niet meer of ASA nog thuishoort in de antitrombotische cocktail van patiënten met VKF en ACS, maar eerder wanneer het een goed moment is om ASA te stoppen? De patiënten in AUGUSTUS kregen echter wel degelijk een korte tijd ASA na hun PCI of ACS (mediaan interval tussen de PCI-procedure en randomisatie was 6,3 dagen). Een lage dosis ASA bij en net na een coronaire interventie of ACS blijft de standaard, tenminste in de vroege acute fase. Maar de curves gaan in AUGUSTUS vrij snel na randomisatie duidelijk en substantieel uit elkaar: de grootste winst voor zowel apixaban vs. VKA als zonder vs. met ASA situeert zich voornamelijk in de eerste twee maanden na randomisatie.Ook het type P2Y12-inhibitor is belangrijk bij het zoeken naar de beste strategie voor de individuele patiënt. Clopidogrel geeft namelijk niet het gewenste resultaat bij 40% van de patiënten en dan kan monotherapie zonder ASA mogelijk gepaard gaan met een onacceptabel hoog trombotisch risico, zelfs onder een NOAC."Is de ENTRUST AF PCI-studie11 het laatste stukje van de puzzel? Deze studie is gelijkaardig aan de RE-DUAL-PCI: ze vergelijkt duale therapie met edoxaban 60 of 30 mg + een P2Y12 -inhibitor vs. warfarine + een P2Y12-inhibitor + ASA gedurende 1 tot 12 maanden, waarbij de randomisatie moet gebeuren binnen de vier uur na de PCI. De resultaten werden voorgesteld op het recentste ESC-congres (zie kader).