Studie met convalescent plasma uit de steigers

Het rationale achter de studie is dat we momenteel voor covid-19 geen antiviraal of anti-inflammatoir middel hebben waarvan de doeltreffendheid bewezen is, zegt prof. Meyfroidt."Een kleine fractie van de geïn fecteerde populatie belandt op de dienst Intensieve zorg en krijgt beademing. Maar in absolute cijfers is dat een groot aantal patiënten. In sommige landen is het zorgsysteem daarop gecrasht. Daarom willen we met de DAWN-Plasma-studie (*) convalescent plasma toedienen in een vroegtijdig stadium. De actieve immuunrespons van de patiënt staat op dat ogenblik nog op een laag pitje, zo vermoeden we. Met convalescent plasma hopen we de virale implicatie in het lichaam tegen te gaan." DAWN-Plasma is multicentrisch opgezet. Momenteel includeert alleen het UZ Leuven patiënten, maar na het afwerken van de laatste formaliteiten kunnen 15 andere centra snel instappen. Ze zijn homogeen verspreid over het Belgische grondgebied. Alle Belgische universitaire ziekenhuizen zetelen in het begeleidingscomité.De studie wordt gefinancierd door het KCE, met een budget van twee miljoen euro. "We zijn het KCE daarvoor dankbaar", meldt Geert Meyfroidt. "Frank Hulstaert van het KCE heeft ons flink geholpen om het consortium op te zetten. Het Rode Kruis begon van zijn kant al vanaf eind maart donoren op te roepen. Daardoor was convalescent plasma beschikbaar eind april, want we werken met donoren die minstens 28 dagen symptoomvrij zijn." Op de efficiënte samenwerking van al die spelers is men in Leuven best trots: "Alles wel beschouwd is er een maand verlopen tussen het leggen van de eerste contacten en het includeren van de eerste patiënten. Dit was niet mogelijk geweest zonder de uitstekende samenwerking met prof. Timothy Devos van de dienst Hematologie, die de studie mee coördineert. Samen hebben we bijna al onze avonden en weekends opgeofferd, met dit mooie resultaat." Reden genoeg voor een interview over de studie zelf. Eerst wat toelichtingen over het studieprotocol?Prof. Meyfroidt: Het primaire eindpunt van de studie is een afname van het aantal patiënten dat beademing nodig heeft. Dat eindpunt is relevant zowel voor de patiënt als voor het zorgsysteem. Vijftien dagen na inclusie registreren we of de patiënt al dan niet beademd is. Een patiënt die na die termijn niet beademd wordt, zal ook verderop in het ziekteverloop waarschijnlijk niet meer beademd worden. De randomisatie verloopt volgens een ratio van 2 op 1: de patiënt heeft 2 kansen op 3 om in de groep met convalescent plasma terecht te komen, dus 1 kans op 3 om in de controlegroep te worden ondergebracht. Daarmee zijn we ingegaan op een verzoek van het begeleidingscomité: men wou de kans verhogen dat de patiënt een potentieel actieve behandeling zou krijgen. Dat brengt slechts een beperkte verhoging mee van het aantal patiënten dat we moeten includeren. De eindpunten gedefinieerd door de Wereldgezondheidsorganisatie hebben we opgepikt als secundaire eindpunten. Daardoor kunnen we achteraf een globale analyse maken met de studies rond convalescent plasma die momenteel in andere Europese landen aan de gang zijn. De DAWN-Plasma-studie zal 483 patiënten randomiseren naar standard of care (zoals die op het ogenblik zelf geldt binnen het betrokken ziekenhuis) of standard of care plus convalescent plasma. Komen in aanmerking: patiënten met een covid-19 die ernstig genoeg is om tot hospitalisatie te leiden. Uiteraard worden geen beademde patiënten geïncludeerd, aangezien de nood aan beademing het primaire eindpunt is. Bij inclusie krijgt iedere patiënt twee units convalescent plasma. Vierentwintig uur later worden opnieuw twee units toegediend. Een unit is ongeveer 200 à 250 ml. De studie is niet geblindeerd...Inderdaad niet. Bij wijze van placebo hadden we in de controlegroep plasma kunnen toedienen van donoren die nooit met het SARS-CoV-2 waren geïnfecteerd. Maar dat is geen gestandaardiseerde behandeling. Met andere woorden, je weet niet wat je toedient. Als we plasma als placebo wilden gebruiken, dan hadden we zelfs moeten nagaan of de donor toevallig toch niet tegen het SARS-CoV-2 geïmmuniseerd was. Kortom, het toedienen van een placebo leek ons niet aangewezen. Zijn er aan de behandeling risico's verbonden?Zoals bij iedere transfusie is er een risico op immunisatie. Daarnaast zijn we op onze hoede voor vochtoverbelasting, hoewel de extra vochttoevoer mild is.Diermodellen suggereren dat het toedienen van plasma met antilichamen de immuunrespons kan aanwakkeren, en daardoor misschien verdere longschade veroorzaken. Dat heeft te maken met het internaliseren van antigeen-antilichaamcomplexen door antigeenpresenterende cellen, die zodoende de virale antigenen aan hun oppervlak tot expressie brengen. In studies met convalescent plasma voor de behandeling van SARS, MERS en ebola is die complicatie niet opgetreden.Convalescent plasma heeft in vorige epidemieën niet zijn doeltreffendheid bewezen, maar wel zijn veiligheid. We verwachten dus geen problemen vanuit die hoek. In ieder geval wordt de studie bewaakt door een onafhankelijk data safety monitoring committee. Voor het ontwikkelen van een vaccin tegen SARS-CoV-2 is er bezorgdheid,omdat er geen duidelijkheid bestaat over de rol van antilichamen bij de afweer tegen het virus. Zal DAWN-Plasma hier verhelderend zijn?Het vaccin beoogt een actieve immuunrespons op te wekken. Dat is iets anders dan passieve immunisatie met convalescent plasma. Mogelijk biedt onze studie de vaccinontwikkelaars enig houvast, maar dat zal dan toch maar een stukje zijn in een veel groter geheel. Belangrijk voor het vaccin is vooral of personen die de natuurlijke infectie doorgemaakt hebben, beschermd blijken. De bredere betekenis van DAWN-Plasma ligt elders. Studies rond convalescent plasma bij de behandeling van SARS, MERS en een reeks andere virale infecties hebben amper het niveau van een observationele reeks kunnen overstijgen, omdat de epidemie te snel voorbij was. Met Covid-19 hebben we de gelegenheid om het concept nader te onderzoeken, met een gerandomiseerd protocol. Dat kan belangrijk zijn in het vooruitzicht van een toekomstige pandemie. Wanneer zullen de resultaten van DAWN-Plasma beschikbaar zijn?De bedoeling is over een jaar de studie af te ronden. Een precieze termijn kunnen we niet vooropstellen, omdat het tempo waaraan we patiënten kunnen includeren, afhangt van de activiteit van de epidemie. We hopen voor het welzijn van iedereen dat de epidemie luwt en aan een constant ritme voortkabbelt. Maar ook als er een piek komt, zijn alle deelnemende centra klaar om te includeren. (*) DAWN staat voor Donated Antibodies Working against Novel coronavirus.