Paraatheid tegen virussen is vitaal

Een jaar is veel te kort om een krachtig antiviraal middel te ontwikkelen, geeft prof. Johan Neyts (Neyts-lab of virology, Rega Instituut, KULeuven) meteen de koude douche. Net daarom moeten we volgens hem ons beleid rond virale uitbraken aanpassen. Het antivirale middel dat tot nog toe het best gescoord heeft tegen covid-19 is remdesivir, met een verkorting van de ziekteduur van 15 naar 10 dagen (1). Een effect op de mortaliteit werd in geen enkele studie aangetoond.Eén verklaring voor dit relatief zwakke resultaat ligt bij het beperkte remmende effect van remdesivir op de replicatie van het SARS-CoV-2. Remdesivir werd immers ontwikkeld voor de behandeling van ebola en is daardoor niet specifiek genoeg voor het coronavirus.Maar er is meer aan de hand. Johan Neyts denkt dat een fijnere kijk op de gegevens relevant kan zijn: "Er zijn al wat analysen die de onderzochte populaties opsplitsen naargelang patiënten snel na het opkomen van de symptomen met remdesivir behandeld zijn, of minder snel. Dan begin je verschillen in werkzaamheid te zien." Want naast het intrinsieke antivirale effect van de behandeling, is nog een andere factor relevant: "Als je beoogt de replicatie van een virus te remmen, dan grijp je bij voorkeur in terwijl dat proces volop aan de gang is. Maar op het ogenblik dat de patiënt met covid-19 zich ziek genoeg voelt om naar het ziekenhuis te gaan, is de virale replicatie vaak al aan het dalen. Het verdere ziekteverloop wordt dan vooral bepaald door immuunpathologische processen." Het vroegtijdig toedienen van een virusremmer is niet alleen belangrijk voor de patiënt zelf, maar ook voor de verspreiding van het virus. Dat heeft men duidelijk aangetoond met oseltamivir bij influenza. Als binnen een gezin iemand met influenza besmet raakt en men geeft de gezinsleden oseltamivir zodra de indexpersoon een positieve test aflegt, dan daalt de kans op besmetting bij de gezinsleden met 80 tot 85%. En wie toch besmet raakt, maakt een minder ernstige infectie door. Prof. Neyts en zijn team hebben intussen bewezen dat deze household prophylaxis niet alleen doeltreffend is bij influenza, maar ook bij covid-19. Als virusremmer gebruikten ze favipiravir, een middel tegen influenza dat in Japan op de markt is, en waarvan al eerder bekend was dat het ook inwerkt op andere virussen. In hun studie, intussen gepubliceerd in PNAS (2), zagen de Leuvense onderzoekers dat toediening van hoge dosissen favipiravir een remmend effect heeft op de virale lading in de longen van hamsters die worden besmet met het SARS-CoV-2.Meer nog, als ze een besmette hamster in één kooi zetten met een niet-besmette hamster die voorafgaand favipiravir gekregen had, bleef die tweede hamster van besmetting gevrijwaard. Hamsters die geen favipiravir gekregen hadden, werden wél door een geïnfecteerde soortgenoot besmet. "Dat is wat men vorig jaar in januari in Wuhan had moeten kunnen doen: geïnfecteerde personen en hun contacten vroegtijdig een krachtige virusremmer toedienen", commentarieert Johan Neyts. "Daarmee hadden we de verspreiding van het virus kunnen afremmen, en in het beste geval tot stilstand brengen. Begrijp me wel: dat zou niet gelukt zijn met favipiravir, net zomin als met remdesivir, omdat die middelen de replicatie van het SARS-CoV-2 niet krachtig genoeg tegengaan. In ons PNAS-onderzoek werkten we in experimentele omstandigheden, dat is een verschil. Toch zijn studies aan de gang - in Japan, Israël en Brazilië - om na te gaan wat men bij de mens met favipiravir kan bereiken. De dosissen die in ons onderzoek bij hamsters werden gebruikt, waren zo gekozen dat de concentraties van het middel in het bloed vergelijkbaar waren met de bloedwaarden die men destijds ook bij de mens mat, toen favipiravir werd gebruikt bij de ebola-uitbraak van 2012-2013 in West-Afrika. Er werd bij die gelegenheid geen toxisch effect opgetekend." Remdesivir en eventueel favipiravir, hiermee moeten we het momenteel stellen. Voor de volledigheid kan molnupiravir daaraan worden toegevoegd. Ook met die remmer van het influenzavirus vinden Johan Neyts en zijn team een afname van de virale lading in de longen van hamsters die met het SARS-CoV-2 besmet zijn. Verder experimenteel onderzoek is aan de gang met de combinatie van favipiravir en molnupiravir en nog enkele andere middelen. Bij het overschouwen van dit vrij schamele aanbod vindt Johan Neyts dat we ons leven moeten beteren: "Ikzelf en andere virologen benadrukken al langer dat we voor een aantal families van virussen specifieke en krachtige remmers moeten ontwikkelen, die onder vorm van een strategische voorraad klaarliggen voor het geval zich een uitbraak met een nieuw pathogeen agens voordoet." "We kunnen niet zeggen dat we nooit een wake-up call hebben gehad. Naast de vier types coronavirussen die banale verkoudheid veroorzaken, hadden we ervaring met het SARS-CoV-1, dat in 2002-2003 een epidemie in China veroorzaakte, plus het MERS-virus vanaf 2012. We hadden dus wel degelijk gezien dat sommige coronavirussen vervaarlijk uit de hoek kunnen komen. En al die virussen hebben gemeenschappelijke kenmerken. Middelen die al in ontwikkeling waren tegen de mildere coronavirussen (in een zeer experimenteel stadium) werken ook tegen het SARS-CoV-2. We moeten middelen ontwikkelen die breed tegen de hele familie actief zijn." De daad bij het woord. Omdat ze in het Neyts-lab het optreden van nieuwe virusuitbraken wel hadden zien aankomen, hebben ze een paar jaar geleden een volautomatisch platform ontworpen en gebouwd. Het ' lab in a box' voert autonoom 24/7 tests uit, zonder dat het personeel permanent in touw moet. Daarmee zijn in Leuven intussen bijna 1,8 miljoen moleculen gescreend voor de eventuele behandeling van covid-19. De instroom komt niet alleen uit eigen onderzoek, maar van klanten wereldwijd, zowel universiteiten als farmaceutische bedrijven.Moleculen die bij fundamenteel onderzoek beloftevol blijken, kunnen in fase 1-studies worden getest op hun veiligheid bij de mens. In fase 2-studies kan men daarna kijken of de kandidaat-molecule een remmend effect heeft op de coronavirussen die banale verkoudheid veroorzaken. "Dat het mogelijk is krachtige virusremmers te ontwikkelen, blijkt uit het succesverhaal van de behandeling tegen hepatitis C en de hiv-infectie", vervolgt prof. Neyts zijn betoog. "Het verschil met een ziekte als covid-19 is dat die acuut verloopt, zodat we met onze behandeling kort op de bal moeten spelen, nauw aansluitend bij het moment van de infectie. En ten slotte nog dit: als het middel maar krachtig genoeg is, kunnen we het niet alleen inzetten als household prophylaxis, maar ook bij patiënten die in een ernstiger toestand worden gehospitaliseerd, naast anti-inflammoire middelen." Coronavirussen en influenza zijn helaas niet de enige bedreiging, weet hij: "Ik kijk vooral met bezorgdheid naar de familie van de paramyxovirussen, maar ook naar een aantal andere. Tot de familie van de paramyxovirussen behoren onder andere het virus van bof, dat van mazelen en het RSV. Net als het SARS-CoV-2 vindt men veel paramyxovirussen bij vleermuizen. Er zijn er recentelijk al op de mens overgegaan.Een voorbeeld is het nipahvirus dat in 1999 in Maleisië opdook en ernstige neurologische symptomen veroorzaakt. Of het hendravirus in Australië. Die uitbraken bleven binnen de perken, maar dat is maar een halve geruststelling. Terwijl het reproductiegetal in een niet-immune bevolking (R0) tussen 2 en 3 bedraagt voor het SARS-CoV-2, scoort het mazelenvirus hier 15 tot 18. Stel je voor dat er plots, in onze wereld met onze levenswijze, een dergelijk nieuw virus opduikt, dat via aerosols wordt overgedragen en vooral ernstige ziekte veroorzaakt bij kinderen. Als je daartegen een vaccin moet ontwikkelen, dan kom je te laat. Als je er dan al in slaagt om een vaccin te ontwikkelen. Tegen de hogergenoemde hepatitis C en de hiv-infectie bestaat er nota bene nog steeds geen vaccin. Met covid-19 hebben we wat dat betreft geluk gehad. De eerste zeer werkzame vaccins zijn er zelfs na een jaar." "Kortom, het gaat niet op dat we als mensheid niet gewapend zijn tegen nieuwe virusuitbraken, terwijl we met een relatief kleine investering het nodige kunnen doen. Het zal per virusfamilie een paar tientallen miljoenen euro kosten om een product tot in het stadium van de fase 1-studies te ontwikkelen. Indien mogelijk kunnen ook fase 2-studies worden opgezet, waarbij men de werkzaamheid van zo'n middel bestudeert tegen infecties met een gekend virus dat tot dezelfde familie behoort, maar eerder milde symptomen veroorzaakt. Daar gaan dan misschien nog eens 50 miljoen euro in op. Dat zijn peanuts in vergelijking met wat de pandemie nu kost, los van de impact aan menselijk leed en de weerslag op de economie."