Nieuwe aanpak voor kiemceltumoren met slechte prognose

Wanneer bij een non-seminomateuze kiemceltumor (non seminoma germ cell tumor - NSGCT) de primaire locatie van de tumor het mediastinum is, of indien er een aanwezigheid is van viscerale metastasen, of als er zeer hoge tumormarkers genoteerd worden, dan wordt deze tumor beschouwd als slecht-prognostisch.De standaardbehandeling voor deze slecht-prognostische kiemceltumoren is sinds 1987 onveranderd. Williams en medewerkers toonden toen aan dat bij een slecht-prognostische kiemceltumor vier cycli met cisplatine, bleomycine en etoposide (BEP) superieur was aan vier cycli cisplatine, bleomycine en vinblastine (PVB). Zowel ziektevrije als totale overleving waren significant beter en 4xBEP werd ook beter getolereerd.Wat volgde waren 25 jaar van negatieve studies waarbij verschillende schema's tegenover deze standaard werden geplaatst. Ook hooggedoseerde chemotherapie kon geen betere resultaten voorleggen. Tot in 2017 op ASCO de langetermijnresultaten gepresenteerd werden van de GETUG 13-studie. Deze studie liep in drie landen (Frankrijk, VS en Slovakije) waardoor 263 patiënten konden worden gerandomiseerd, de grootste studie bij patiënten met een slecht-prognostische kiemceltumor. In deze GETUG 13 wordt het principe van 'dose dense' toediening van chemotherapie getest.Patiënten met een slecht-prognostische kiemceltumor werden pas gerandomiseerd na de eerste BEP-cyclus. Tumormarkers (?-fetoprotein (AFP) en human chorionic gonadotropin (hCG)) werden bepaald op dag 21 van deze eerste cyclus en vergeleken met hun waarden pre-chemo. Een daling van de tumormarkers in deze periode kreeg het predicaat 'gunstig' mee bij het inschatten van het verloop van de behandeling. Het niet dalen van deze tumormarkers krijgt dan het predicaat ongunstig mee voor het verdere verloop van de behandeling. Het Institut Roussy heeft hiervoor trouwens een app ontwikkeld, die vrij verkrijgbaar is. (https://www.gustaveroussy.fr/calculation-tumor/NSGCT.html)Enkel bij de patiënten waar de behandeling een ongunstige voorspelling kreeg, werd gerandomiseerd tussen een vervolg van de BEP-cycli en een behandeling met een 'dose dense'-regime. Het 'dose dense'-schema bestaat uit zes producten. In de eerste twee BEP wordt paclitaxel en oxaliplatin toegevoegd. De laatste twee cycli bestaan uit een combinatiebehandeling met cisplatine, ifosfamide en bleomycine. Het 'dose dense'-schema bestaat dus uit zes verschillende cytostatica die in nagenoeg dezelfde tijdsspanne toegediend worden als de drie producten die bij klassiek 4x BEP gegeven worden.Een eerste analyse van het primaire eindpunt bewees dat de tumormarkers AFP en hCG een prognostische waarde hebben. De ziektevrije driejaarsoverleving bedraagt 70% voor de BEP-groep met gunstige prognose versus 48% voor de BEP-groep met ongunstige periode, wat een significant verschil is. De ziektevrije driejaarsoverleving voor de BEP-groep met ongunstige prognose die met het 'dose dense'-schema werd behandeld, bedraagt 59%. Dit is nog steeds significant beter dan de klassieke BEP-behandeling voor deze BEP-groep met ongunstige prognose.Patiënten in het 'dose dense'-schema ondervinden meer neurotoxiciteit dan zij die enkel BEP krijgen. Een latere analyse met een mediane follow-up van 5,6 jaar bevestigde nogmaals de prognostische waarde van de tumormarkers AFP en hCG maar nu bovendien op de vijfjaarsoverleving: 78% voor de groep met gunstige prognose versus 61% voor de groep met ongunstige prognose.Binnen de groep met een ongunstige prognose is de vijfjaarsoverleving voor patiënten die met het 'dose dense'-schema behandeld worden significant beter dan bij degenen die de klassieke 4 BEP gekregen hebben (HR = 0,69, p=0,12). Patiënten die behandeld worden met een 'dose dense'-schema hebben geen hogere incidentie van secundaire kankers en hebben minder nood aan een ultieme hoge dosis chemotherapie gevolgd door stamceltransplantatie.Prof. Fizazi concludeert dat bij slecht-prognostische kiemceltumoren een daling van de tumormarkers AFP en hCG predictief is voor het uiteindelijk resultaat van de behandeling. Wanneer de voorspelling gebaseerd op deze tumormarkers ongunstig is, dan is 4 cycli BEP niet meer de standaard, maar moet gekozen worden voor een vroege intensificatie van de behandeling. Bij herval na chemotherapie zijn er data die erop wijzen dat een triple chemotherapie waar cisplatine en ifosfamide zeker deel van uit maken, aangewezen is. De momenteel lopende TIGER-studie gaat na of er plaats is voor hoge dosis chemotherapie in combinatie met stamceltransplantatie.