Interferon weldra in het behandelingsschema?

In de eerste studie analyseerden de onderzoekers bloedstalen van meer dan 650 patiënten die in het ziekenhuis waren opgenomen met een levensbedreigende pneumonie als gevolg van covid-19. De onderzoekers zochten naar verschillen in 13 genen die controle uitoefenen op de werking van type I-interferon en daarom cruciaal zijn voor de verdediging van het lichaam tegen bijvoorbeeld het griepvirus, zoals eerder onderzocht en gepubliceerd. De resultaten wezen uit dat een aanzienlijk aantal van de onderzochte patiënten zeldzame varianten droeg in deze 13 genen. Bij 3,5% kwam één van de genen zelfs niet tot expressie (1). De tweede studie omvatte 987 patiënten, eveneens met covid-19 en een levensbedreigende pneumonie. De onderzoekers stelden vast dat meer dan 10% van hen autoantilichamen tegen type I-interferon had. In sommige gevallen konden de autoantilichamen worden opgespoord in bloedstalen die werden genomen voordat de patiënten besmet raakten; in andere gevallen werden ze gevonden in de vroege stadia van de infectie, voordat het immuunsysteem de tijd had om een reactie op te zetten. In een controlepopulatie van 1.227 gezonde personen, testten slechts vier stalen positief. Van de patiënten met ernstige covid-19 en autoantilichamen tegen type I-interferon, was 95% een man (2). Deze publicaties zijn het werk van de COVID Human Genetic Effort (COVID HGE, www.covid.hge.com), een lopend internationaal project met meer dan 50 genetische centra en honderden ziekenhuizen over de hele wereld, onder leiding van de Amerikaanse onderzoekers Jean-Laurent Casanova en Helen Su.Isabelle Meyts (kinderimmunoloog, staflid van de dienst kindergeneeskunde, UZ Leuven) is lid van het Steering Committee van de COVID HGE en coauteur van beide publicaties. Zij licht één en ander toe in een interview. Autoantilichamen tegen cytokines, is dat een nieuw begrip?Prof. Meyts: "Zeker niet. Auto-antilichamen tegen cytokines worden gevonden bij vele auto-immuunziekten en zelfs als natuurlijk regulatiefenomeen. De eerste melding van autoantilichamen tegen type I-interferon is afkomstig van de Franse viroloog Ion Gresser in de jaren 80. Hij had ontdekt dat sommige personen antilichamen aanmaakten tegen hun eigen interferon. Daar werd eerst geen klinisch correlaat aan gekoppeld. Maar daarna vond hij die antilichamen bij een patiënt die een ernstige episode van varicella had doorgemaakt." "De duidelijkste beschrijving van autoantilichamen tegen cytokines betreft patiënten met auto-immuun poly- endocrien syndroom type I (APS-I). Bij deze patiënten bestaat er een mutatie van het AIRE-gen ( auto-immune regulator gene). In normale omstandigheden regelt dit gen in de thymus de negatieve selectie van T-cellijnen die auto-immune schade kunnen veroorzaken. Bij patiënten met APS-I treedt een defect op van de zogenaamde klonale selectie. Daardoor worden typisch autoantilichamen gevormd tegen interferon-w, een subtype van type I-interferon. Deze afwijking geldt als diagnostische test, maar patiënten met APS-I maken wel een breder spectrum van autoantilichamen tegen cytokines aan. Zo ontdekte men dat de chronische infectie met Candida die bij hen voorkomt, te wijten is aan autoantilichamen tegen IL-17." "Opvallend is dat de meeste virale infecties geen sterkere bedreiging vormen voor patiënten met APS-I dan voor de algemene bevolking. Het is nu pas, bij de corona- epidemie, dat er een verschil tot uiting komt: er zijn drie gevalsbeschrijvingen van patiënten met APS-I die zeer ernstige covid-19 hebben gehad. Vandaar dat vanuit de leiding van ons consortium beslist is om te gaan kijken of er bij patiënten met ernstige covid-19 andersom autoantilichamen tegen interferon-I in het licht konden worden gesteld. Met als resultaat wat we zopas gepubliceerd hebben." Een argument meer om te zeggen dat covid-19 niet zomaar een griepje is?Inderdaad. De vaststelling dat andere virussen niet bijzonder gevaarlijk zijn voor patiënten met APS-I, maar het SARS-CoV-2 wel, bewijst dat we hier met een zeer efficiënt virus te maken hebben. Het SARS-CoV-2 beschikt over een hele reeks eiwitten die de interferon-pathway efficiënt lamleggen. Met de mutatie van het AIRE-gen daarbovenop, worden patiënten met APS-I uitermate gevoelig voor covid-19. Het hele onderzoek was een kolfje naar de hand van Jean-Laurent Casanova, want het werk in zijn laboratoria van de Rockefeller University en Parijs is volledig toegespitst op het verklaren van interindividuele gevoeligheid voor infectie. Oorspronkelijk focuste dat onderzoek vooral op kinderen, omdat primo- infecties hoofdzakelijk in die leeftijdsgroep voorkomen. Maar in de context van de corona-epidemie zie je uiteraard massaal primo-infecties bij volwassenen. Belangrijk is ook nog dat men bij patiënten met mildere covid-19 helemaal geen autoantilichamen aantreft. Nul. De autoantilichamen komen voor bij patiënten met ernstige covid-19. Dat zijn vooral ouderen. En zoals het communiqué aangaf, vooral mannen. In uw studie werden de autoantilichamen aangetoond op bloedstalen afgenomen ofwel nog vóór de infectie, ofwel in de eerste stadia van de infectie...Zeker. Bij twee patiënten beschikten we over bloedstalen die waren afgenomen vóór infectie optrad. Dat is niet zo verwonderlijk. Biologisch materiaal is immers kostbaar. Als men om één of andere reden bloedstaal een afneemt, is het denkbaar dat men een deel van het materiaal in een bloedbank opslaat, met goedvinden van het ethisch comité en de patiënt zelf. Hoe dan ook, de aanwezigheid van autoantilichamen vóór het optreden van de infectie of in een vroeg stadium na de besmetting laat ons toe redelijkerwijze te concluderen dat de autoantilichamen de oorzaak zijn van de kwalijk evoluerende infectie, en niet het gevolg. Overigens kan ik vertellen dat de resultaten intussen al gevalideerd worden door een nog niet gepubliceerde cohorte waarbij veel meer stalen van vóór de infectie aanwezig waren. In de VS is het bijhouden van stalen voor iedere patiënt die ooit bijvoorbeeld de spoedgevallendienst van een ziekenhuis bezocht heeft, al veel sterker ingeburgerd. Ik heb ook een studie uitgevoerd bij een wereldwijde cohorte van patiënten met een primaire immuundeficiëntie. Daaruit blijkt dat immuundeficiënte patiënten die helemaal geen antilichamen aanmaken, bij covid-19 een milder verloop kennen dan patiënten die er wel nog aanmaken, zij het met een afwijkend patroon. Antilichamen die van het rechte pad afwijken, kunnen dus meer kwaad dan goed doen. Bij covidpatiënten die een deficiënte of afwezige interferonproductie hebben, kan men een behandeling met exogeen interferon instellen, zo blijkt uit het communiqué van het UZ Leuven. Maar wat met patiënten die autoantilichamen tegen interferon aanmaken?Bij patiënten met autoantilichamen zijn er verschillende mogelijkheden. Men kan de autoantilichamen verwijderen door plasmaferese. Dat is natuurlijk een vrij beproevende methode bij een patiënt die kritisch ziek is of het gaat worden. Een andere mogelijkheid is het lamleggen van de B-lymfocyten die de autoantilichamen aanmaken, met behulp van B-celremmers of beter plasmablastremmers. Dat is een techniek die we ook gebruiken in de context van stamceltransplantatie. In het verleden hebben we dat al gebruikt bij patiënten met hemolytische anemie. Het werkt goed en relatief snel. Men neemt daarmee het probleem bij de wortel. Een derde mogelijkheid is dat men een type interferon toedient waartegen de patiënt geen antilichamen heeft. Uit onze bevindingen blijkt dat de autoantilichamen worden aangemaakt tegen de meeste geconserveerde interferontypes. Er zijn 17 type I-interferonen, en niet alle patiënten maken tegen die 17 types antilichamen aan. Het zal zaak zijn om de interferonen tijdig toe te dienen in het ziekteverloop, op het moment dat de interferonrespons cruciaal is. In welke tijdspanne zal de impact van deze resultaten de klinische praktijk bereiken?Ik denk dat dit relatief snel kan gaan, in een tijdspanne van een paar maanden, althans in een aantal landen. Binnen het consortium leid ik een taskforce die een richtlijn gaat uitschrijven om de bevindingen van dit onderzoek verder te bevestigen aan de hand van prospectief onderzoek. In totaal tonen onze twee studies aan dat zowat 15% van de ernstige evoluties bij covid-19 te wijten zijn aan een deficiëntie interferonrespons. Dat is niet te verwaarlozen. Daarom willen we onder andere nagaan hoe we in de klinische praktijk snel tests ter beschikking kunnen stellen om de betrokken defecten op te sporen. Maar in eerste instantie moeten we met placebogecontroleerd onderzoek aantonen dat het behandelen van de betrokken defecten doeltreffend en veilig is. Had u hier graag nog iets aan toegevoegd?Ons onderzoek is een tekenend voorbeeld van hoe men met een wereldwijd consortium mooie resultaten kan neerzetten. Ik wil er ook graag de aandacht op vestigen dat de eerste auteur en de laatste auteur van de studies (respectievelijk Paul Bastard/Qian Zhang en Jean-Laurent Casanova) allemaal kinderartsen zijn. Een opsteker voor arts/onderzoekers en voor onze beroepsgroep.