Heeft neoadjuvante behandeling met geconjugeerde monoklonale antistof T-DM1 zin?

De finale resultaten over de overleving van de KRISTINE-studie werden gepresenteerd door Sara Hurvitz et al. 1 In die studie werd een neoadjuvante behandeling met 6 cycli van een klassieke chemotherapie (docetaxel + carboplatine) + twee HER2-antagonisten (trastuzumab + pertuzumab) vergeleken met 6 cycli van trastuzumab emtansine (T-DM1) + pertuzumab (dus zonder klassieke chemotherapie) bij patiënten met een HER2+ borstkanker stadium II of III.Na de operatie hebben de patiënten van de T-DM1-groep dezelfde behandeling verder gekregen en de patiënten van de andere groep kregen verder de twee HER2-antagonisten (12 cycli in beide gevallen). De veiligheid was zeker beter met T-DM1, maar het percentage volledige pathologische respons (primair eindpunt) was minder goed in die groep (44,4% versus 55,7%, p = 0,016).Een voorgevoel of gewoon bij wijze van voorzorg ... maar bij de patiënten van de T-DM1-groep bij wie geen complete pathologische respons werd verkregen, werd aangeraden om een standaard adjuvante chemotherapie te starten voor overschakeling op de bij de randomisatie toegewezen adjuvante behandeling.Bij de geopereerde patiënten werden tijdens een mediane follow-up van 37 maanden 214 gevallen van invasief recidief waargenomen in de groep met chemotherapie en 204 in de T-DM1-groep (HR 1,11; 95% BI 0,52-2,40). Desalniettemin was de recidiefvrije overleving na drie jaar hoger in de chemotherapiegroep dan in de T-DM1-groep: respectievelijk 94,2% en 85,3%. Het verschil was vooral toe te schrijven aan een plaatselijke en regionale verergering van de tumor voor chirurgie in de T-DM1-groep.Ook in deze studie bleek T-DM1 een beter veiligheidsprofiel te hebben (minder graad ? 3-bijwerkingen). Neemt echter niet weg dat het aantal patiënten dat de behandeling heeft stopgezet wegens bijwerkingen, hoger was in die groep.De waarde van een neoadjuvante behandeling met T-DM1 is dus niet bewezen. In dat verband moet echter toch worden vermeld dat de patiënten bij wie een plaatselijke of regionale toename van de tumor werd waargenomen voor de chirurgie, vaak een tumor hadden met een lage of heterogene expressie van HER2.Tweede studie, de Zweedse, gerandomiseerde fase 2-studie, die werd gepresenteerd door Jonas C. S. Bergh et al. 2 Die studie werd uitgevoerd bij 190 vrouwen met een HER2+ borstkanker die werden gerandomiseerd naar een neoadjuvante behandeling met 6 cycli van docetaxel + twee HER2-antagonisten, namelijk trastuzumab + pertuzumab, (groep A) of een neoadjuvante behandeling met de geconjugeerde monoklonale antistof T-DM1 6 cycli (groep B).Het percentage complete pathologische respons, het primaire eindpunt van de studie, was vergelijkbaar in de twee groepen: 46,4% in groep A en 44,1% in groep B (p = 0,75). In die studie mochten de patiënten naar de andere behandeling overschakelen in geval van non-respons (verergering/stabilisering) of toxiciteit voor de operatie. Dat was zo bij 18 vrouwen van groep A en 9 vrouwen van groep B. Het verschil was vooral toe te schrijven aan het feit dat 4 patiënten van groep A en 7 patiënten van groep B waren overgeschakeld wegens een non-respons. Je kan wel aanvoeren dat het een fase 2-studie betreft bij een klein aantal patiënten, maar de resultaten gaan toch in dezelfde zin als die van de vorige studie.De derde studie uitgevoerd door een groep van het Dana Farber Cancer Institute werd gepresenteerd door Otto Metzger-Filho et al. 3 Deze studie geeft een mogelijke verklaring voor de bovenvermelde resultaten.De fase II-studie werd uitgevoerd bij 162 vrouwen met een HER2+ borstkanker die een neoadjuvante behandeling kregen met 6 cycli van T-DM1 + pertuzumab. De uitgangshypothese was dat de gevoeligheid voor HER2-antagonisten kan variëren naargelang de HER2-expressie door de tumorcellen homogeen of heterogeen is. Dat onderzoek werd centraal uitgevoerd. Heterogeniteit werd gedefinieerd als aanwezigheid van een HER2-negatieve zone in de tumor of slechts 5-20% positieve tumorcellen bij in-situhybridisatie.Bij de 157 patiënten bedroeg het percentage complete pathologische respons na de neoadjuvante behandeling 49%. 16 patiënten (10%) vertoonden een tumor met een heterogene HER2-expressie en bij geen enkele van die patiënten werd een complete pathologische respons bereikt. Uiteindelijk wil dat dus zeggen dat het percentage complete pathologische respons 55% was bij de vrouwen met een tumor zonder heterogene HER2-expressie en 0% bij de vrouwen met een tumor met een heterogene HER2-expressie.Het idee van heterogene expressie is zeer aanlokkelijk, maar moet nog worden bevestigd. Het zou dan ook interessant zijn om na te gaan of de gevallen van preoperatieve lokale of regionale toename van de tumor in de KRISTINE-studie en de overschakeling naar de andere behandelingsgroep wegens non-respons in de PREDIX HER2-studie kunnen worden toegeschreven aan een heterogene expressie van HER2. Verder onderzoek is wenselijk.