...

De studie ging uit van een vraag die nog altijd het debat aanwakkert: moeten epitheelcellen hun eigenschappen (adhesie) verliezen om zich los te maken van naburige cellen, en moeten ze mesenchymale kenmerken (migratie) verwerven om de primaire tumor te verlaten en metastasen te vormen, wat de belangrijkste doodsoorzaak bij kankerpatiënten is?"Dat is een moeilijk onderwerp", zegt prof. Cédric Blanpain, hoofd van het labo 'Cellen en kanker' aan de faculteit geneeskunde van de Université Libre de Bruxelles. "Er zijn niet veel robuuste gegevens die het mogelijk maken om hierover uitspraak te doen. We moeten echt nog wel uitvissen hoe het komt dat metastasen de primaire tumorhaard verlaten en zich naar andere plaatsen in het lichaam begeven."We weten dat metastasen tot stand komen doordat tumorcellen de primaire haard verlaten, zich in de omgeving verspreiden, in het bloed of de lymfe doordringen, organen op afstand bereiken en daar een secundaire tumor vormen. De moleculaire en cellulaire mechanismen die deze cascade tot stand brengen, zijn nog niet helemaal ontrafeld. Maar men vermoedt dat de epitheliale-mesenchymale transitie (EMT) er een belangrijke rol bij speelt."We hebben twee erg aan elkaar verwante muismodellen van epidermoïde kanker van de huid gebruikt", vertelt prof. Blanpain. "Het verschil was dat het ene model tijdens de oncogenese een EMT vertoont, en het andere niet. In het model met EMT hebben we een hoge incidentie van metastasen vastgesteld. In het model zonder EMT was de incidentie zeer laag. Deze resultaten onderbouwen het idee dat kankercellen die metastasen veroorzaken, wel degelijk een EMT doorlopen."Het team van Cédric Blanpain heeft ook vastgesteld dat er in metastasen weinig kenmerken van EMT aanwezig zijn. Eigenlijk vindt in metastasen voornamelijk het omgekeerde mechanisme plaats: mesenchymale-epitheliale transitie (MET). Dit mechanisme is belangrijk voor de plaatselijke groei van metastasen. Kortom, kankercellen worden tijdens het proces van metastasering tweemaal omgeturnd.Prof. Blanpain pakt ook een andere controverse aan. In het brandpunt: de circulerende tumorcellen, die één van de eerste stappen betekenen in de fameuze cascade van metastasering. Circulerende cellen worden gedetecteerd met behulp van epitheliale merkers zoals EpCAM, wat momenteel de absolute referentie is. Dit soort merkers wordt gebruikt in de klinisch praktijk om het aantal circulerende tumorcellen in te schatten en langs die weg een oordeel te vellen over het risico op metastasen en de respons op de behandeling."Maar het experimentele muismodel dat we in onze studie gebruikt hebben om kankercellen op te sporen, stoelt op de expressie van een fluorescerend eiwit. Deze techniek kunnen we uiteraard niet inzetten bij de mens. Met het fluorescerende eiwit konden we circulerende tumorcellen opsporen zonder gebruik te maken van de klassieke merkers. We stelden vast dat onze fluorescerende cellen systematisch metastasen veroorzaakten, terwijl 80% daarvan geen EpCAM tot uiting bracht. Onze bevinding suggereert dat de circulerende tumorcellen een EMT doorlopen om metastasen te vormen. Maar EpCAM is geen optimale merker op ze op het spoor te komen. We zullen iets anders moeten gebruiken.""Om bij kankerpatiënten de circulerende tumorcellen beter te monitoren, moeten we nieuwe methoden gebruiken", verduidelijkt Tatiana Revenco, eerste auteur van de studie. "We moeten ons richten op merkers die ons helpen bij het herkennen van circulerende kankercellen die een EMT vertonen."Met het oog op zijn studieresultaten wil prof. Blanpain nog een waarschuwing kwijt: voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van anti-EMT-behandelingen bedoeld om metastasen te voorkómen. "Dergelijke behandelingen zijn een tweesnijdend zwaard. De EMT is inderdaad nodig voor de verspreiding van de tumorcellen vanuit de primaire haard naar de bloedsomloop. Maar daarna moet het omgekeerde proces, de MET, plaatsvinden om de cellen te laten groeien in hun secundaire haard. Daarom moet men er rekening mee houden dat een anti-EMT-behandeling eventueel de kolonisatie van de metastatische sites zou kunnen bevorderen." Prof. Blanpain gaat er dus vanuit dat het blokkeren van de EMT net het omgekeerde proces, met name de MET, bevordert.Met andere woorden, men moet zoeken naar een behandeling die de EMT blokkeert om uitzaaiing vanuit de primaire haard te belemmeren. Maar tegelijk moet men vermijden dat deze behandeling de vorming van metastasen in de hand werkt. Cédric Blanpain en zijn team steken de handen uit de mouwen.