Belang van het herkennen van familiale TTR-FAP

Bij een vroege detectie kan de ziekte nochtans doeltreffend behandeld worden. Tijdens het recente jaarlijkse congres van de European Academy of Neurology (EAN) in Oslo vertelden de neurologen dr. Theodoros Kyriakides, van het Cyprus Institute of Neurology and Genetics, en dr. Yesim Parman, van de Istanbul University in Turkije, ons meer over deze ziekte en hoe men ze kan herkennen.TTR-FAP is een zeldzame genetische stapelingsziekte veroorzaakt door een autosomale dominante mutatie in het eiwit transthyretine (TTR), dat als natuurlijke functie het transport van vitamine A en thyroxine doorheen het lichaam heeft. Door een mutatie in het TTR-gen ontstaan er structuurveranderingen waardoor het eiwit, dat normaal onder de vorm van een tetrameer voorkomt, onstabiel wordt. Hierdoor aggregeren monomeren van TTR en vormen ze onoplosbare amyloïde fibrillen die aantasting van verschillende organen kunnen veroorzaken.Patiënten met TTR-FAP lijden meestal aan een hele reeks van onaangename symptomen die de levenskwaliteit negatief beïnvloeden en uiteindelijk leidt de ziekte tot de dood. Men onderscheidt drie stadia in de ziekte. In stadium I is de patiënt in staat om zonder hulpmiddelen te lopen. In stadium II moet de patiënt geholpen worden om te lopen en in stadium III is de patiënt rolstoel-gebonden. De levensverwachting varieert van 7,3 tot 11 jaar na het optreden van de ziekte.Wereldwijd zijn er meer dan 120 verschillende mutaties van het TTR-gen gekend die tot TTR-FAP kunnen leiden. Afhankelijk van de mutatie kan de klinische manifestatie eerder neurologisch of cardiologisch zijn. Vaak is ze echter gemengd en ook het gastro-intestinaal systeem, de nieren en de ogen kunnen aangetast worden. De penetrantie is niet volledig, dat betekent dat niet iedereen die het gen draagt ziek wordt. Er zijn andere factoren die de expressie van het gen kunnen beïnvloeden, bijvoorbeeld aanwezigheid van andere genen of omgevingsfactoren. Zo ziet men bijvoorbeeld dat wanneer het gen via de moeder overgedragen wordt de kans om de ziekte te ontwikkelen groter is.De penetrantie verschilt ook afhankelijk van de geografische locatie, zelfs als de achterliggende mutatie dezelfde is. Eveneens ziet men dat de leeftijd waarop de ziekte zich manifesteert verschillend kan zijn, men spreekt van een 'early onset' vorm (20-40 jaar) en een 'late onset' vorm (ouder dan 60 jaar). Dat onderscheid is belangrijk, want de klinische manifestatie van de ziekte is niet dezelfde.Aangezien TTR-FAP zich aan de hand van zeer diverse symptomen kan manifesteren verloopt de diagnose vaak moeizaam, en vindt deze slechts plaats wanneer de ziekte al ver gevorderd is. Dikwijls hebben de patiënten reeds verschillende artsen geconsulteerd en ondergingen ze meerdere behandelingen die niet hielpen. Dat is problematisch, want TTR-FAP is één van de weinige genetische ziekten die goed behandeld kan worden met geneesmiddelen, indien ze in een vroeg stadium gedetecteerd wordt.Het is daarom belangrijk om deze ziekte te overwegen wanneer een patient zich aanbiedt met een neuropathie waarvoor geen duidelijke oorzaak is, of wanneer opgestarte behandelingen niet helpen. Eén van de meest voorkomende foute diagnoses is chronische inflammatoire demyeliniserende polyneuropathie (CIDP). Wanneer immunomodulerende geneesmiddelen die hiervoor gegeven worden niet helpen, moet men zeker TTR-FAP als mogelijke achterliggende ziekte in overweging nemen.Vooral in het geval van de 'early onset' vorm van TTR-FAP zijn er een aantal symptomen die als alarmsignalen of zogenaamde 'red flags' kunnen dienen. De neuropathie bij deze patienten betreft voornamelijk de dunne vezels, en uit zich typisch als tintelingen in voeten/handen, ongevoeligheid voor koude/warmte en schietende stekende pijnen. De confirmatie van dunnevezelneuropathie kan indien nodig gebeuren door onderzoek van huidbiopten. Men dient extra alert te zijn voor de mogelijkheid van TTR-FAP wanneer deze neuropathie samengaat met autonome symptomen, zoals erectiestoornissen, orthostatische hypertensie, mictieproblemen en maag- en darmklachten. Vaak verliezen deze patiënten ook erg snel gewicht. Ook cardiomyopathie, waarvoor geen oorzaak gevonden kan worden, is een mogelijke aanwijzing dat de patiënt aan TTR-FAP lijdt. Verder is eveneens een goede anamnese over het voorkomen van soortgelijke klachten binnen de familie belangrijk bij het opsporen van de ziekte.Indien men vermoedt dat de diagnose mogelijk TTR-FAP kan zijn, dient overgegaan te worden tot een genetische test die uitsluitsel of bevestiging kan brengen. In het geval van de 'late onset' vorm zijn de symptomen minder specifiek en is het veel moeilijker om een onderscheid te maken met andere neuropathische aandoeningen. Deze patiënten lopen dan ook een hoger risico op een gebrekkige diagnose.In Europa zijn er momenteel drie weesgeneesmiddelen geregistreerd die de zenuwbeschadiging in patiënten met TTR-FAP vertragen: tafamidis, inotersen en patisiran. Tafamidis is een geneesmiddel dat zich bindt aan het TTR-eiwit en de structuur stabiliseert waardoor het eiwit zich minder snel ophoopt in de weefsels. Het kan gebruikt worden bij patiënten tijdens het eerste stadium van de ziekte. Inotersen en patisiran werken via RNA-interferentie. Zij bevatten respectievelijk een interfererend ribonucleïnezuur en een antisense oligonucleotide, die leiden tot afbraak van het boodschapper-RNA van TTR en zo de synthese van het eiwit verhinderen. Beide geneesmiddelen kunnen ingezet worden bij patiënten tijdens de eerste twee stadia van de ziekte.