Bacteriofagen, een speciaal soort medicijn

Bacteriofagen zijn virussen die zich selectief richten op bacteriën en deze doden. Faagtherapie kan een waardevolle toevoeging zijn aan het therapeutische arsenaal. Daarom onderzoekt de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) het bredere gebruik van bacteriofagen vanuit het perspectief van 'One Health'. "Faagtherapie is niet nieuw. Fagen werden al voor de ontdekking van penicilline gebruikt, maar het gebruik ervan nam in het Westen af met de komst van antibiotica. Ze bleven echter in gebruik in Oost-Europa en de voormalige Sovjet-Unie", legt Danilo Lo Fo Wong (Control AMR, WHO Europe) uit (1). "Wereldwijd worden fagen geclassificeerd als geneesmiddelen. De Europese Commissie is van mening dat het bestaande regelgevende kader toereikend is voor bacteriofaagtherapie", legt dr. Jean-Paul Pirnay van het Militair Hospitaal Koningin Astrid (Brussel) uit. De titel van zijn presentatie - 'Bacteriophages: it's a medicine, Jim, but not as we know it' - verwijst naar het feit dat therapeutische fagen inderdaad medicijnen zijn, maar anders dan conventionele zoals antibiotica (AB). "Ten eerste richten AB zich op meerdere bacteriesoorten, terwijl fagen specifiek zijn voor een subset daarvan. Er zijn een handvol tot tientallen fagen nodig om een soort aan te pakken, en dat terwijl wij meer dan 30 bacteriesoorten moeten bestrijden. Er zijn ook geografische en temporele variaties, waardoor fagen gedwongen worden mee te evolueren met bacteriën. Daardoor hebben we honderden fagen nodig." De productie van fagen volgt dezelfde productieroutes als voor traditionele medicijnen: good manufacturing practice (GMP), preklinische studies, fase I-, II- en III-proeven, vergunning voor het op de markt brengen, etc. "Het duurt meer dan tien jaar voordat een faag van een fase I-studie naar een marktvergunning gaat, en het maken van een nieuw geneesmiddel kost gemiddeld 2,6 miljoen dollar. De afgelopen twintig jaar hebben we een renaissance van faagtherapie meegemaakt, maar er zijn nog steeds geen faagmedicijnen op de markt", merkt dr. Pirnay op. "Een artikel gepubliceerd in Nature (2004;22:31-36) bevat een lijst van 12 producenten van therapeutische fagen, waarvan er vandaag de dag nog maar twee bestaan, voornamelijk gericht op toepassingen in de voedingsmiddelenindustrie. Twintig jaar later zijn er 25 gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken te vinden op clinicaltrials.gov, EudraCT, etc. Zeven daarvan waren mislukkingen, 15 zijn actief en drie zijn voortijdig gestopt." "De meeste daarvan bevinden zich in fase I en/of II en, wat nog belangrijker is, ze richten zich slechts op negen bacteriesoorten (waarvan 80% op slechts vier: P. aeruginosa, S. aeruginosa, K.pneumoniae, E.coli). Maar we hebben fagen nodig die actief zijn tegen meer dan 30 soorten." "Bovendien richten ze zich alleen op een beperkt aantal indicaties, de meest commercieel interessante natuurlijk. Dat is logisch, maar we hebben fagen nodig tegen alle infecties. En we hebben ze nu nodig! Er sterven al patiënten aan AMR", benadrukt dr. Pirnay. België heeft een pragmatisch kader opgezet voor faagtherapie, het 'Belgian magistral phage medicine concept', in samenwerking met Sciensano en het FAGG, gericht op de magistrale bereiding van op maat gemaakte geneesmiddelen op basis van fagen.De BT100-studie is een retrospectieve observationele analyse uitgevoerd door een Belgisch consortium onder leiding van dr. Pirnay: "Tot nu toe hebben we 160 patiënten behandeld. We hebben de eerste 100 behandelingen geanalyseerd (omdat het belangrijk is om niet alleen op successen te focussen). We zagen klinische verbetering in 77% van de gevallen, uitroeiing van de doelbacterie in 61% van de gevallen, en dat faagtherapie beter werkt in combinatie met antibiotica (70% minder kans op uitroeiing zonder AB). Het is belangrijk om op te merken dat we ons richtten op 14 bacteriesoorten. Daarvoor moesten we 26 fagen combineren." Deze resultaten zijn voorgepubliceerd door MedRxiv. De onderzoekers zagen ontwikkeling van resistentie bij ongeveer de helft van de behandelde patiënten (44%), faag-AB-synergie in 90% van de gevallen, en één geval van immuunneutralisatie van de faag. "Er is weinig bekend over deze resistenties en we weten niet of ze in de natuur blijven bestaan en zich verspreiden. We denken dus dat we een gepersonaliseerde faagtherapie nodig hebben. Dit is ook goed voor de duurzaamheid, want we moeten voorkomen dat we dezelfde fouten maken als met AB."Gepersonaliseerde faagtherapie heeft echter ook nadelen. "Het transporteren van fagen is een logistieke nachtmerrie", merkt dr. Pirnay op. "Gepersonaliseerde faagtherapie vereist grote banken met therapeutische fagen, die regelmatig moeten worden aangevuld met nieuwe fagen. Bovendien moeten de bacteriestammen van de patiënt en de bijbehorende fagen naar het militaire ziekenhuis in Brussel worden gestuurd en daar weer worden opgehaald. Ons onderzoek richt zich nu op de productie van 'cell-free' en synthetische fagen op locatie." Dit is het doel van het Synthetic Phage-project (Front Microbiol 2020;11:1171), dat de KUL, UGent, TU München en het Eliava Instituut Tbilisi samenbrengt en een alternatief en innovatief faagproductiesysteem wil ontwikkelen, gebaseerd op kunstmatige intelligentie en synthetische biologie. Een celvrij faagproductieproces zal het mogelijk maken om synthetische fagen onmiddellijk en ter plaatse te produceren, zonder de noodzaak van faagbanken of het transport van bacteriële reinculturen en fagen. Dit zou een paradigmaverschuiving betekenen in de productie van gepersonaliseerde geneesmiddelen op basis van fagen.