...

In principe is het gebruik van een immunomodulerend middel tegen het SARS-CoV-2 voor de hand liggend, wat verklaart dat tocilizumab al sinds de maand maart off-label gebruikt wordt bij patiënten met ernstige covid-19. Het middel bezet immers de receptoren van interleukine-6, een cytokine dat betrokken is bij de hyperinflammatoire respons - of cytokinestorm - die in verband wordt gebracht met de ongunstige evolutie van de covid-19. "Bij een klein aantal patiënten slaat het immuunsysteem tussen de zevende en de veertiende dag van de infectie op hol", zegt dr. Olivier Malaise, reumatoloog aan het CHU van Luik. De patiënt produceert buitensporige hoeveelheden cytokines, die organen zoals het hart en de nieren beschadigen, wat soms tot de dood leidt. Omdat interleukine-6 daarbij een belangrijke rol speelt, probeert men met tocilizumab de cytokinestorm te temperen. Dr. Malaise gebruikt tocilizumab in de dagelijkse praktijk bij de behandeling van reumatoïde artritis, maar ook sommige vormen van arteritis, zoals de ziekte van Horton, of auto-inflammatoire aandoeningen zoals de ziekte van Still. Zijn ziekenhuis neemt momenteel deel aan verschillende multicentrische studies die bij covidpatiënten een reeks behandelingsstrategieën evalueren. Het rationale houdt steek, maar wat stellen we vast in de klinische praktijk? Dr. Nathalie Layos, intensivist aan het CHU van Luik, staat ons te woord. In de JAMA International Medicine van 20 oktober staan de resultaten van drie studies te lezen. Ze zijn uiteenlopend van strekking. De Franse studie Corimuno-Toci-1 maakt melding van positieve, maar bescheiden resultaten: bij patiënten met matige tot ernstige covid-19 beperkt tocilizumab het risico van verergering en opname op intensieve zorg (1). Op het ogenblik van opname in het ziekenhuis hadden de betrokken patiënten nood aan zuurstof a rato van 3 liter per minuut, maar niet meteen aan intensieve zorg. Het primaire eindpunt was de combinatie van beademing (al dan niet invasief) of overlijden na twee weken. De subgroep patiënten die niet-invasieve beademing/intubatie nodig hadden of overleden op dag 14 bedroeg 36% met standaardzorg en 24% met tocilizumab. Er werd echter geen verschil in mortaliteit na 28 dagen vastgesteld (11,1% en 11,9%). Daardoor stelde de studie teleur, maar het mag gezegd dat het risico om te overlijden of nood te hebben aan beademing (niet-invasief of mechanisch) afnam met 33% bij patiënten die tocilizumab kregen. Het risico om naar intensieve zorg te worden overgebracht, nam af met de helft. De kans om op dag 28 het ziekenhuis verlaten te hebben, was hoger: 83% versus 73%. De Italiaanse studie keek naar covidpatiënten met een pneumonie en een inflammatoir fenotype gekenmerkt door koorts en een verhoogd CRP. Geen enkel effect op de progressie van de ziekte werd opgetekend ten opzichte van standaardzorg (2). De Amerikaanse studie was retrospectief en includeerde zowat 4.000 patiënten. Het risico op overlijden was lager bij patiënten die vroegtijdig met tocilizumab werden behandeld, meer bepaald binnen twee dagen na opname in het ziekenhuis (3). Onverdroten De eerste resultaten van deze studie hebben ertoe geleid dat het off-label gebruik van tocilizumab in veel Amerikaanse centra de norm werd bij de behandeling van patiënten met covid-19 en criteria die suggestief waren voor een hyperinflammatoir syndroom. Toch bevelen de richtlijnen van de National Institutes of Health en de Infectious Disease Society of America aan tocilizumab niet meer te gebruiken bij covid-19, tenzij in het kader van klinische studies. Hoewel een groeiend aantal observationele studies aanwijzingen aanleveren voor een gunstig effect op de mortaliteit, bestaan er onvoldoende argumenten vanuit gerandomiseerd klinisch onderzoek voor het systematisch gebruik van een molecule die overigens duur is. "Er werden ook twee Amerikaanse studies uitgevoerd door de fabrikant van het geneesmiddel", benadrukken beide artsen. "Ze leveren geen bewijzen van doeltreffendheid. Deze uiteenlopende resultaten zetten ons niet aan om de piste van tocilizumab te verlaten, zoals in sommige kringen voorgesteld werd. Ze geven veeleer een impuls aan het opzetten van verdere studies, zoals wij dat hier doen in ons ziekenhuis, om te begrijpen welke patiënten het meeste baat hebben bij de behandeling, en met welk behandelingsschema." "Sommige studies beschikten slechts over een zeer kleine populatie, van een 60-tal patiënten", becijfert dr. Laylos. "De resultaten zijn misschien wel statistisch significant, maar de conclusies - al dan niet beloftevol - kunnen niet als definitief worden beschouwd. Verder onderzoek is dus aangewezen." "Wij nemen onder andere deel aan een studie die uitgaat van de universiteit van Gent, met patiënten die zieker zijn dan gemiddeld bij andere studies. De bedoeling is 380 patiënten in de populatie op te nemen. We zitten momenteel aan 280 patiënten en hopen het streefcijfer te bereiken tegen het einde van het jaar. De resultaten zouden in de maanden daarna beschikbaar moeten zijn. De studie evalueert ook het effect van een remmer van interleukine-1." Momenteel is geen interimanalyse gepubliceerd, maar dr. Laylos licht een tipje van de sluier op: "Van de vijf recentste patiënten die zich via ons ziekenhuis bij de studie aansloten, hebben er twee een gunstige evolutie gekend. Eén heeft de studie verlaten, één is in revalidatie en de laatste is pas toegetreden." De forse verwachtingen van de maand maart zijn misschien niet ingelost, maar dat betekent niet dat tocilizumab geen effect zou kunnen hebben bij een subpopulatie van patiënten die bedreigd worden door een cytokinestorm. "We moeten bijvoorbeeld nagaan of het middel misschien de mortaliteit kan terugdringen als we het combineren met cortison", zegt dr. Laylos. Een recente studie in Chest levert argumenten op die in die richting gaan. "De situatie is vergelijkbaar met wat we over sepsis vastgesteld hebben. Hier zagen we een aanzienlijk gunstig effect hydrocortison. Daardoor zijn we gaan denken dat hydrocortison alle patiënten met sepsis kon redden. Wat niet juist bleek. Want ieder klinisch fenotype is verschillend, en vereist daarom een specifiek behandelingsschema." Naar analogie zal tocilizumab niet alle covidpatiënten redden, maar misschien wel een subpopulatie die moet worden omschreven aan de hand van eenduidige biologische merkers, en behandeld volgens een correcte timing. "Een complexe opgave", concludeert Olivier Malaise.