...
Checkpointremmers zijn middelen die de werking van cytotoxische T-cellen stimuleren, en zodoende een gunstig effect hebben op het bestrijden van tumoren. Cytotoxische T-cellen drukken immers aan het oppervlak receptoren uit, die hun activiteit onder controle houden. Dat is belangrijk om te vermijden dat ze te actief worden en daardoor auto-immune verschijnselen uitlokken. Maar aanhoudende confrontatie met tumorale antigenen kan leiden tot overexpressie van checkpoints, zodat de T-cellen net te veel onderdrukt worden. Dat verklaart waarom remming van de checkpoints een extra stimulans betekent in de strijd van het immuunsysteem tegen tumoren. De Amerikaanse immunologe Lili Yang en haar team wilden weten hoe men de werking van cytotoxische T-cellen nog verder kan stimuleren. Ze bestudeerden de genexpressie in T-cellen die bij muizen een melanoom infiltreerden. Ze stelden vast dat de T-cellen een ongewoon hoge expressie van het MAOA-gen vertoonden. Dat gen codeert voor monoamine-oxidase A (MAO-A), een enzym dat neurotransmitters zoals serotonine en dopamine afbreekt. MAO-A is het aangrijpingspunt van de MAO-remmers, een klasse antidepressiva die de jongste decennia wat terrein verloren heeft ten opzichte van recentere opties.De onderzoekers zetten muizen in die na genetische manipulatie geen MAO-A meer aanmaakten. Ze zagen dat tumoren bij deze muizen minder snel groeiden dan bij gewone muizen. T-cellen raakten minder snel uitgeput en produceerden meer cytotoxische substanties. Bovendien konden Yang et al. aantonen dat toediening van MAO-remmers de groei van melanoom en colonkanker bij gewone muizen deed vertragen. En als kers op de taart: de combinatie van een checkpointremmer en een MAO-remmer sorteerde een sterker effect dan elk van beide middelen afzonderlijk. Om na te gaan of men mogelijk in de klinische praktijk iets zou kunnen doen met deze gegevens, raadpleegden de Amerikanen een gegevensbank rond genexpressie bij verschillende tumoren. Daaruit bleek dat patiënten met een hogere MAOA-expressie minder T-cellen in hun tumor hadden en minder lang overleefden. Er bestaat een verklaring voor het gunstige effect van MAO-remmers in het hoger beschreven dierexperimenteel onderzoek: T-cellen maken zelf serotonine aan om hun eigen werkzaamheid te verhogen. Hoe trager die afgebroken wordt, hoe actiever de T-cellen zijn. Yang et al. hopen dat hun resultaten zullen worden opgepikt in klinische studies.