ACR Convergence 2024: de toekomst van de reumatologische zorg uitgelijnd

Deborah Dyett Desir, een vermaarde reumatologe en 87ste voorzitster van het ACR, heeft het congres ingeleid met een schets van de weg die is afgelegd sinds haar studies, toen reumatoïde artritis nog werd behandeld met injecties van goudzouten en de patiënten "de raad kregen aspirine in te nemen tot ze er oorsuizen van kregen" (sic). Dat was ook het prille begin van methotrexaat."De ontwikkeling van biologische geneesmiddelen en kleine gerichte geneesmiddelen heeft de behandeling van reumatische aandoeningen grondig veranderd", zei de voorzitster blij. "Dankzij gerichte geneesmiddelen kunnen we de ziekteactiviteit nu sterk afzwakken. De evolutie naar gepersonaliseerde geneeskunde is bijzonder enthousiasmerend: aan de hand van individuele genetische gegevens en biomarkers proberen we nu de evolutie en de respons op de behandeling te voorspellen. Er zitten nieuwe geneesmiddelen in de pijplijn die die ziektes kunnen voorkomen, de evolutie ervan kunnen stilleggen of ze zelfs doen keren."Wat op het congres is verteld, geeft haar gelijk: betere levenskwaliteit, minder bijwerkingen en veelbelovende nieuwe sporen.Corticosteroïden zijn al lang een hoeksteen bij de behandeling van reumatische aandoeningen, maar zijn toxisch op lange termijn. Daarom schrijf je ze beter niet voor of moet je toch ten minste de dosering ervan verlagen.Een sessie ging over de inspanningen die in die zin worden geleverd. Professor John Stone (Harvard) heeft het voorbeeld aangehaald van vasculitis, met nieuwe geneesmiddelen zoals avacopan, die ons in staat stellen minder corticosteroïden voor te schrijven. "Momenteel lopen studies die de toxiciteit van corticosteroïden evalueren bij ANCA-positieve vasculitis en reuscelarteriitis (arteriitis temporalis)."Professor Michelle Petri (The Johns Hopkins University School of Medicine) herinnerde eraan dat "cohortonderzoeken hebben uitgewezen dat prednison direct en indirect verantwoordelijk is voor 80% van de irreversibele organische letsels bij patiënten met een systemische lupus erythematosus" en dat de richtlijnen van de EULAR van 2023 nieuwe richtlijnen voor SLE bevatten, meer bepaald de onderhoudstherapie verlagen tot hoogstens 5 mg prednison per dag en vroeg een behandeling starten met biologische geneesmiddelen en/of immunosuppressiva. "Als je toch corticosteroïden moet voorschrijven, zouden triamcinolon im en infusen van methylprednisolon relatief veilig zijn volgens onze gegevens."Wat reumatoïde artritis betreft, zijn de zaken wat complexer, aldus prof. Beth Wallace (University of Michigan): "Langdurige toediening van corticosteroïden in lage dosering werkt. In geval van een recidief hebben we geen snelwerkend alternatief voor corticosteroïden. Het is belangrijk de diagnose van RA snel te stellen en snel een agressieve behandeling met ziektemodificerende geneesmiddelen (DMARD, Disease Modifying AntiRheumatic Drug) te starten om de therapeutische doeleinden te bereiken."Een internationale groep onder de leiding van dr. Sabrina Hamroun (Hôpital Cochin, Parijs) heeft een meta-analyse uitgevoerd naar de effecten van corticosteroïden bij zwangere en zogende vrouwen met reumatoïde artritis teneinde de werkgroep van de EULAR informatie te bezorgen met het oog op het opstellen van latere richtlijnen. Ze hebben de literatuur doorgenomen en daarbij 21 artikels gevonden met in het totaal 8.777 zwangerschappen en vijf artikels bij 32 patiënten die borstvoeding gaven. Het percentage miskraam bedroeg 9,4%, het percentage ernstige aangeboren misvormingen 5,2%, het percentage mors in utero 2,3%, het percentage laag geboortegewicht 22,2% en het percentage vroeggeboorte 18,2%. Na correctie voor vertekenende factoren bedroeg de odds ratio van vroeggeboorte (0,98-2,37). Bovendien hebben de vorsers een dosis-responsrelatie vastgesteld.De cijfers over borstvoeding waren meer geruststellend. De hoeveelheid corticosteroïden in de moedermelk was zeer laag. In één van de studies is geen enkele bijwerking waargenomen bij baby's die gedurende 3-12 maanden werden gevolgd.Zoals elk jaar op de ACR Convergence heeft een lid van de FDA, in casu de reumatoloog Eric Gapud, de updates van het geneesmiddelenagentschap over reumatische ziektes en nieuwe waarschuwingen voorgesteld. Het is een druk jaar geweest, volgens hem, ook al zijn er geen nieuwe geneesmiddelen ontwikkeld op enkele biosimilars na.Het betreft vooral nieuwe indicaties voor kinderen met reuma. Zo heeft de FDA certolizumab pegol, sarilumab en upadacitinib goedgekeurd voor de behandeling van idiopathische juveniele polyartritis. Al die geneesmiddelen zijn goedgekeurd op grond van een farmacokinetische extrapolatie van gegevens over RA bij volwassenen en gegevens over psoriatische artritis bij volwassenen en kinderen. Het zou ons niet verwonderen mocht het Europese geneesmiddelenbureau (EMA) dezelfde beweging volgen.Anderzijds zal de FDA een nieuw veiligheidsprobleem toevoegen aan de vele al bestaande waarschuwingen voor corticosteroïden. Er zijn inderdaad tal van gevallen van kaposisarcoom gemeld bij patiënten die werden behandeld met corticosteroïden, meestal wegens een chronische ziekte zoals inflammatoir reuma. Corticosteroïden blijken inderdaad het humane herpesvirus type 8, de verwekker van het kaposisarcoom, te activeren.Er wordt veel verwacht van remming van het matricellulaire eiwit CCN1. CCN1 heeft angiogene en immunomodulerende eigenschappen en wordt sterk tot expressie gebracht in endotheelcellen en synoviale weefsels van patiënten met RA. Een Franse studie heeft de effecten van CCN1-remming in twee muriene modellen van artritis vergeleken met injectie van een specifiek shRNA (small hairpin RNA) of een controle-shRNA.De oppervlakte onder de curve (AUC) van de klinische score van de muizen die het shRNA tegen CCN1 hadden gekregen, was 73 ± 5% (p = 0,013) kleiner. Al op de zesde dag vertoonden de behandelde muizen minder gewrichtsontsteking, minder synoviale letsels, minder gewrichtskraakbeendegeneratie en minder boterosies bij pathologisch-anatomisch onderzoek. Volgens de auteurs zouden die observaties kunnen leiden tot de ontwikkeling van innovatieve behandelingen voor RA in aanvulling op de huidige.De synoviale fibroblasten of synoviocyten bevinden zich in de synoviale membraan. Die niet-immunologische cellen kunnen meespelen bij de pathogenese van RA door de ontsteking te versterken en bot- en gewrichtskraakbeenletsels te veroorzaken. Professor Nunzio Bottini (Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles) onderzoekt die fibroblasten als mogelijke cellulaire targets om de ziekte onder controle te krijgen zonder immunosuppressiva."Recentelijk is vastgesteld dat er meerdere subgroepen van synoviocyten bestaan. Sommige zouden de ontsteking verminderen in plaats van te versterken", legt hij uit. "Hopelijk slagen we erin op die cellen targets te identificeren via dewelke we enkel de functie van pathogene subgroepen remmen en niet die van andere fibroblasten in het lichaam.""Er zijn ook revolutionaire aanwijzingen dat er in het bloed van een aantal patiënten cellen circuleren die gelijken op synoviocyten. Dat doet meteen de vraag rijzen: "Hebben die circulerende cellen invloed op de ziektemechanismen of hebben ze een diagnostische waarde?""Bij immunotherapie schrijven we niet enkel geneesmiddelen voor, maar ook CAR-T-cellen (chimeric antigen receptor T-cell). CAR-T-cellen worden hoofdzakelijk gebruikt in de oncohematologie. Nu wordt onderzoek verricht om na te gaan of ze ook zouden kunnen worden ingezet bij de behandeling van auto-immuunziektes. De presentaties ad hoc hebben dan ook op veel belangstelling mogen rekenen.CAR-T-cellen zijn gewijzigde cellen die de targetcellen herkennen en vernietigen, zich vermenigvuldigen en cytokines afgeven. "We beginnen die innovatieve cellulaire immunotherapie toe te passen bij auto-immuunziektes", aldus professor Marco Ruella (University of Pennsylvania), "zoals LED, systemische sclerodermie (ScS) en idiopathische inflammatoire myositis." De eerste onderzoeken hebben veelbelovende resultaten opgeleverd. In een kleine studie bij 15 patiënten met een ernstige lupus, ScS of idiopathische inflammatoire myositis zijn de symptomen verminderd of genezen na één enkel infuus van CAR-T-cellen gericht tegen CD19.Voorzichtigheid blijft echter geboden. De geproduceerde cytokines stimuleren een ontstekingstoestand waarin myeloïde en stromale cellen meespelen. Dat kan bijwerkingen veroorzaken, immunologisch gemedieerde bijwerkingen of irAEs (Immune-Related Adverse Events) genoemd, zoals het cytokinereleasesyndroom, het met immunologische effectorcellen geassocieerde neurotoxiciteitssyndroom (ICANS - Immune effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome) en een langdurige cytopenie. Ook verhogen ze het infectierisico door een depletie van de antistofproducerende cellen."We hebben nog niet voldoende gegevens om uit te maken of er verschillen in immunologisch gemedieerde bijwerkingen zijn tussen de CAR-T-cellen die bij kanker worden gebruikt, en de CAR-T-cellen die bij auto- immuunziektes worden gebruikt", voegt Marco Ruella eraan toe. "Volgens preliminaire gegevens treden er misschien minder bijwerkingen op bij auto-immuunziektes. Zo herstellen de bloedparameters sneller."