De rol van het microbioom bij de gevoeligheid voor infecties

Welke impact hebben virale infecties tijdens het eerste levensjaar op de gezondheid van het kind? Om daarop te antwoorden geeft prof. Anne Botteaux (European Plotkin Institute for Vaccinology, ULB) in eerste instantie een kort overzicht van wat men weet over het microbioom. Het microbioom behelst het geheel van levende micro-organismen die zich ontwikkelen op onze mucosa, in dit geval de mucosa van de luchtwegen. "Het microbioom bestaat hoofdzakelijk uit bacteriën (acht miljoen bacteriële genen), maar het omvat ook virussen en fungi. Het microbioom wordt samengesteld bij de geboorte en is hoofdzakelijk afkomstig van de moeder. Het verschilt sterk naargelang de geboorte plaatsvindt langs natuurlijke weg, dus vaginaal, of door middel van een keizersnede. Dat heeft gevolgen voor de gezondheid van het kind. Een tweede belangrijke factor die bepalend is voor verschillen in het microbioom is de manier waarop het kind wordt gevoed: krijgt het borstvoeding of niet?" Het microbioom van de luchtwegen is tot op heden minder goed bestudeerd dan dat van de darm, ook al neemt het aantal publicaties erover toe. Het respiratoire microbioom is ook een beetje complexer. "Waarom? Omdat de luchtwegen veel sterker verdeeld zijn in anatomische en functionele compartimenten, waar telkens een andere zuurstof- of CO2-druk of een andere pH of temperatuur heerst. Daardoor is de kolonisatie zeer verschillend naargelang het segment waarnaar men kijkt. Er zijn ook verschillen in densiteit: er bevinden zich zeer veel bacteriën in mond en keel, en minder in de longen. Men heeft trouwens lang gedacht dat er in de longen geen bacteriën aanwezig waren, maar nu weet men dat dit niet klopt (102 bacteriën/cm2, terwijl de luchtwegen 70 m2 beslaan)." De functie van het microbioom is ongeveer dezelfde in de luchtwegen als in de darm: het beschermt de weefsels tegen ziekteverwekkers, door de secretie van verschillende moleculen, waaronder bacteriocines (bacteriedodende stoffen) en waterstofperoxide. Daarnaast scheiden de bacteriën van het microbioom substanties af die met de gastheer communiceren, in het bijzonder voor de rijping van het epitheel van de luchtwegen. Die bacteriën zijn dus nodig voor de ontwikkeling en het behoud van het epitheel. Ze spelen ook een rol bij de immunomodulatie, die instaat voor het ontwikkelen van het immuunsysteem en het bepalen van immunotolerantie. Hoe ontstaat het microbioom van mond en keel? "In de eerste levensdagen bestaat het microbioom van de luchtwegen essentieel uit stafylokokken, maar deze populatie schrompelt snel. Er zijn ook veel Corynebacteriae, die eveneens in aantal afnemen en zich daarna stabiliseren. De familie van de Moraxella is daarentegen klein in het begin, maar zal daarna veld winnen. Al deze verschuivingen hebben plaats in de eerste twee levensmaanden en stabiliseren zich daarna", legt de specialiste uit. "Iedereen heeft een verschillend microbioom, want het wordt door talrijke factoren beïnvloed. In het begin van het leven wordt het bepaald door de manier waarop het kind geboren wordt en daarna gevoed wordt, maar belangrijk is ook of het met andere jonge kinderen in contact komt, in welk seizoen het geboren is, genetische factoren, vaccinatie, behandeling met antibio- tica en het contact met rook. Uiteraard moet men ook rekening houden met blootstelling aan infecties." Luchtweginfecties bij kinderen zijn hoofdzakelijk viraal en veroorzaken 15% van de sterfte in de leeftijdsgroep jonger dan vijf jaar. "Bij sommige kinderen treden die infecties herhaaldelijk op, zonder dat men weet waarom. Respiratoire virussen hebben een tropisme ofwel voor de hoge ofwel voor de lage luchtwegen. Allemaal kunnen ze ofwel geen enkele hinder veroorzaken, ofwel aanleiding geven tot infecties", zegt prof. Botteaux. Een Duitse studie onderzocht het verband tussen vroegtijdige aanwezigheid van virussen in de luchtwegen en de vatbaarheid voor luchtweginfecties bij zuigelingen.(1) De onderzoekers keken naar de gegevens van een cohorte van 117 baby's (2012-2014), van wie er 38% met een keizersnede geboren werd en 46% borstvoeding kreeg. Tijdens het eerste levensjaar werden elf stalen afgenomen in asymptomatische perioden, naast afnamen tijdens acute respiratoire infecties. In totaal werden 17 virussen opgespoord. Resultaat? Bij asymptomatische zuigelingen werden naargelang de leeftijd steeds meer virussen gedetecteerd, waarbij het meest frequente het rhinovirus (RV) was. Bij kinderen met infecties zag men het respiratoir syncitieel virus (RSV) opduiken. De onderzoekers toonden een significant verband aan tussen luchtweginfecties en sommige virussen zoals het RSV, enterovirussen, adenovirussen, hMPV (human meta- pneumovirus) en het menselijke coronavirus HKU1. Bestaat er een verband tussen het aantonen van asymptomatische virussen en het optreden van luchtweginfecties? Bij kinderen die herhaalde infecties hadden (5 à 7 episoden over het verloop van het jaar) bestond er een zeer vroege detectie van asymptomatische virussen, meer bepaald het rhinovirus - in de eerste honderd dagen van het leven. "Detectie van een (asymptomatisch) virus in de eerste levensmaanden lijkt een risicofactor te zijn voor luchtweg- infecties in het verdere leven", zegt Anne Botteaux. "Er bestaat een correlatie tussen de leeftijd waarop een virus voor het eerst wordt aangetoond en de gevoeligheid voor luchtweginfecties: hoe vroeger de detectie, hoe hoger de gevoeligheid voor luchtweginfecties. Deze correlatie betreft hoofdzakelijk het rhinovirus, dat zelden infecties veroorzaakt. Risicofactoren voor het dragen van het rhinovirus zijn dat het kind geboren wordt in de winter en jongere broers en zussen heeft." "Een studie heeft geprobeerd te antwoorden op de vraag waarom het dragen van een virus de gevoeligheid voor luchtweginfecties verhoogt en ging ervan uit dat het ofwel ging om de immuunafweer bij de gastheer, ofwel om de invloed van het virus op het microbioom. De onderzoekers keken naar de genexpressie in neus en keel bij de gastheer en het daarmee gepaard gaande microbioom. Welke genen vertoonden in verloop van tijd up- of downregulatie? Ze zagen dat er op de leeftijd van zes maanden een aanzienlijke verschuiving optreedt in neus en keel: een hele reeks genen vertoont ofwel upregulatie ofwel downregulatie", geeft ze aan. Waarvoor coderen deze genen? "Op de leeftijd van zes maanden is er een upregulatie van genen die controle hebben over de degranulatie van neutrofielen, de interferonrespons tegenover virussen en pro-inflammatoire processen, en een downregulatie van genen die betrokken zijn bij de rijping en de differentiatie van de luchtwegen." Wat is het verband met de aanwezigheid van virussen? "De onderzoekers hebben vastgesteld dat de aanwezigheid van virussen in de eerste drie levensmaanden de expressie verhoogt van sommige pro-inflammatoire genen, die betrokken zijn bij de immuunafweer." Andere onderzoekers keken naar de aanwezigheid van virussen, de genetische expressieprofielen en het microbioom van neus en keel tussen de geboorte en de leeftijd van twaalf maanden bij 114 gezonde zuigelingen.(2)Ze volgden de meest uitgesproken verschuivingen in de genetische expressieprofielen tijdens de eerste levensdagen. "We focussen hier specifiek op twee families: de Corynebacteriaceae die zich handhaven tot de leeftijd van 2-3 maanden en Moraxella die naar voren treedt rond 5-6 maanden", zegt Anne Botteaux. "Bij kinderen met herhaalde luchtweginfecties ziet men dat die verschuiving die rond 5-6 maanden moet optreden, veel vroeger plaatsvindt. Bij hen verschijnt ook Haemophilus, die er normaal gezien niet is." De onderzoekers leiden uit hun bevindingen af dat een vroegtijdige asymptomatische infectie samenvalt met een meer uitgesproken activiteit van interferon, die zelf gerelateerd is aan een specifieke dynamiek van het microbioom, meer bepaald gekenmerkt door een te vroegtijdige uitbreiding van Moraxella en het optreden van Haemophilus spp. Deze kenmerken zijn op hun beurt gerelateerd aan verdere frequente virale infecties van de luchtwegen. Deze studie suggereert dat vroegtijdige infecties predisponeren tot latere infecties. Wat op langere termijn? Een prospectieve cohortestudie(3) bij 5.362 personen geboren in 1946 en gevolgd tot 2019 toont aan dat lageluchtweginfecties op jonge kinderleeftijd gerelateerd zijn aan een bijna tweemaal hoger risico op vroegtijdige sterfte door longziekte op volwassen leeftijd. Deze risicofactor verklaarde een vijfde van de sterfte in de betrokken cohorte. Kortom: hoe meer infecties men heeft op jonge leeftijd, hoe korter de levensverwachting in het latere leven.