Zeer zelden resistentie tegen dolutegravir na overschakeling, zelfs bij meetbare viruslast

DTG SWITCH: impact van overschakeling op dolutegravir in geval van een viruslast > 1.000 kopieën Sinds 2018 zijn veel landen met een laag of intermediair inkomen stelselmatig veranderd van antiretrovirale behandeling en geven ze de voorkeur aan een drievoudige combinatietherapie met dolutegravir. Ze doen dat op advies van de WGO, die stelt dat alle volwassenen in de mate van het mogelijke een behandeling met dolutegravir zouden moeten krijgen omdat dolutegravir effectiever is, beter wordt verdragen en een hogere barrière vertoont tegen het opduiken van resistentie. De meeste patiënten werden aanvankelijk behandeld met een combinatie met een NNRTI, over het algemeen efavirenz. In haar richtlijnen schrijft de WGO echter duidelijk dat overschakeling op de drievoudige combinatietherapie dolutegravir/TDF/lamivudine enkel geïndiceerd is bij patiënten met een viruslast < 1.000 kopieën/ml. Patiënten met een viruslast > 1.000 kopieën/ml zouden immers al resistent kunnen zijn tegen lamivudine en tenofovir. De WGO stelt formeel dat je de viruslast moet meten voor overschakeling op dolutegravir, maar in de praktijk wordt dat bij gebrek aan middelen en mankracht in die landen niet altijd gedaan. Om de gevolgen van overschakeling op dolutegravir in geval van een viruslast hoger dan 1.000 kopieën/ml te evalueren, hebben vorsers uit Zambia en Malawi met de logistieke steun van vorsers van de Universiteit van Bern een prospectief observatieonderzoek, de DTG SWITCH-studie, uitgevoerd bij patiënten die in het kader van twee grote hiv-behandelingsprogramma's in Zambia en Malawi tussen 2019 en 2021 werden overgeschakeld van een drievoudige combinatietherapie met een NNRTI naar een drievoudige combinatietherapie op basis van dolutegravir. Malawi-Zambia: grote verschillen in viremie bij overschakeling op dolutegravir De studie is uitgevoerd bij hiv-geïnfecteerde patiënten die sinds minstens zes maanden een eerstelijnstherapie met een drievoudige combinatietherapie op basis van NNRTI kregen en die daarna zijn overgeschakeld op een drievoudige combinatietherapie op basis van dolutegravir en bij wie de viruslast minstens één keer was gemeten op het ogenblik van overschakeling. In het totaal hebben 1.422 patiënten uit Malawi en 1.410 uit Zambia aan de studie deelgenomen. Er is echter een groot verschil tussen die twee landen. De nationale richtlijnen van Malawi raden aan over te schakelen op dolutegravir ongeacht de viruslast. In Zambia daarentegen wordt die overschakeling enkel aanbevolen bij patiënten met een viruslast lager dan 1.000 kopieën/ml. 4,5% van de patiënten in Malawi had een viruslast hoger dan 1.000 kopieën en 5% een viruslast hoger dan 400 kopieën op het ogenblik van overschakeling op dolutegravir. In Zambia was dat respectievelijk 1,8% en 3%. Bij de patiënten met een meetbare viruslast bedroeg de mediane viruslast 8.952 kopieën/ml in Malawi en 1.163 in Zambia. Belangrijk om op te merken is voorts dat 25% van de patiënten in Malawi met een detecteerbare viruslast een viruslast > 52.000 kopieën/ml had bij overschakeling op dolutegravir. De belangrijkste evaluatiecriteria van de studie waren 1) het effect op de viremie in geval van een viruslast hoger dan 400 kopieën bij overschakeling op dolutegravir en 2) het verschijnen van mutaties die resistentie opwekken tegen integraseremmers bij analyse een en twee jaar na de overschakeling. Belang van monitoring van de viruslast bij overschakelingEen jaar na overschakeling op een drievoudige combinatietherapie op basis van dolutegravir bedroeg het aantal proefpersonen met een meetbare viruslast 3,8% in Malawi en slechts 1,9% in Zambia. Na twee jaar was dat respectievelijk 4,7% en slechts 1,8%. Bij de proefpersonen die op het ogenblik van overschakeling op dolutegravir een viruslast van meer dan 400 kopieën/ml hadden, was de waarschijnlijkheid van een detecteerbare viruslast zesmaal hoger na een jaar en zevenmaal hoger na twee jaar. De vorsers hebben voorts een verschil in waarschijnlijkheid van detecteerbare viruslast tussen de twee landen gemeten, wat toe te schrijven is aan verschillen in het nationale beleid wat verandering van antiretrovirale behandeling betreft. In Zambia, waar overschakeling enkel werd aanbevolen bij patiënten met een viruslast lager dan 1.000 kopieën/ml, was het aantal patiënten met een detecteerbare viruslast 45% lager na een jaar en 67% lager na twee jaar. In Malawi is een en twee jaar na overschakeling een detecteerbare viruslast vastgesteld bij een overgrote meerderheid van de patiënten die een detecteerbare viruslast hadden voor overschakeling. Zeer zelden opduiken van resistentie tijdens behandeling met dolutegravir Er waren 112 stalen van patiënten met een viruslast hoger dan 1.000 kopieën afgenomen bij de consultaties na een of twee jaar beschikbaar voor resistentietests. Slechts bij vijf patiënten vertoonde het virus mutaties die resistentie opwekken tegen integraseremmers, waarvan twee mutaties een hooggradige resistentie tegen dolutegravir verwekken. Bij een van die twee patiënten was het virus ook resistent tegen tenofovir, lamivudine en emtricitabine. De lage prevalentie van resistentie tegen antiretrovirale middelen wijst er volgens de vorsers op dat een gebrekkige therapietrouw de meest waarschijnlijke verklaring was voor de gevallen van detecteerbare viruslast bij de verandering van antiretrovirale behandeling en bij de nacontroles. Monitoring van de viruslast, een gouden regel om de overschakeling te laten slagenIn die studie is maar zelden een detecteerbare viruslast genoteerd na verandering van antiretrovirale behandeling, maar de vorsers herinneren er toch aan dat overschakeling in geval van een viruslast hoger dan 1.000 kopieën en zelfs al hoger dan 400 kopieën het risico op therapeutisch falen verhoogt. Om de werkzaamheid van de antiretrovirale behandeling op peil te houden, moet je dus de viruslast monitoren en resistentie opsporen. Ref: Whitesell Skrivankova V. et al. Clinical Infectious Diseases, Vol 80(1); 120-128, 15/01/2025.