Volgens een recente studie, die online is gepubliceerd op de website van het tijdschrift Nature, bevat het oppervlak van de hiv-reservoircellen vaker eiwitten die ervoor zorgen dat ze niet door het immuunsysteem worden herkend, wat hun weerstand tegen aanvallen verhoogt. Die biomarkers zijn weliswaar niet universeel, maar zouden eventueel kunnen leiden tot nieuwe therapeutische opties gericht tegen die oppervlakte-eiwitten om zonder medicatie te komen tot een remissie van de hiv-infectie.
De antiretrovirale behandeling beschermt cellen zonder hiv tegen infectie door het hiv, maar doet niets aan slapende cellen, waarin het virus wacht tot de tijd rijp is om toe te slaan. Die zeldzame cellen, gezamenlijk latent reservoir genoemd, blijven 'slapen' tijdens de antiretrovirale behandeling. Als de behandeling echter wordt onderbroken, kunnen die cellen wakker worden, nieuw hiv produceren en andere cellen van het lichaam infecteren. Daarom is het weinig waarschijnlijk dat een hiv-infectie kan genezen als die reservoircellen niet worden geëlimineerd of definitief uitgeschakeld. Lange tijd hebben we die slapende cellen niet kunnen opsporen. Dr. Weiwei Sun van het Ragon Institute (Massachusetts General Hospital, Boston) en zijn collega's hebben met een speciale sequencingtechniek de hiv-reservoircellen geïdentificeerd en hebben vervolgens gezocht naar mogelijke gemeenschappelijke kenmerken op het oppervlak van de cellen. In de studie, gepubliceerd in het tijdschrift Nature, hebben de onderzoekers perifeer bloed geanalyseerd van vijf hiv-geïnfecteerde patiënten: vier patiënten die een antiretrovirale behandeling kregen en één bij wie de hiv-infectie onder controle was zonder behandeling. Bij alle patiënten was de viruslast onmeetbaar laag sinds minstens negen jaar.
Hiv-reservoircellen in perifeer bloed
De onderzoekers hebben meer dan 500.000 CD4+ geheugencellen in het perifere bloed van die vijf hiv-geïnfecteerde patiënten geïsoleerd en geanalyseerd. Ze hebben daarbij 193 reservoircellen ontdekt die het intacte genoom van het hiv bevatten. Vervolgens hebben ze de frequentie van expressie van 53 oppervlakte-eiwitten vergeleken in die cellen en niet-geïnfecteerde cellen. Uit de analyse blijkt dat de reservoircellen vaker immunologische checkpoints droegen die de functie van de T-lymfocyten remmen, dan de cellen zonder virus. Die checkpointeiwitten kunnen de hiv-reservoircellen camoufleren, waardoor ze onder de radar van het immuunsysteem blijven en er niet door worden aangevallen. Ook hebben de onderzoekers hogere concentraties gemeten van biomarkers die correleren met een hogere weerstand tegen aanvallen door CD8+ cellen en naturalkillercellen (NK). Beide schakelen cellen die het virus bevatten uit.
Hiv-reservoircellen in lymfeklieren
De onderzoekers hebben het onderzoek dan overgedaan op hiv-reservoircellen afkomstig van lymfeklieren. Bij drie patiënten die al sinds ongeveer 10-15 jaar een antiretrovirale behandeling kregen, hebben ze bijna 400.000 CD4+ cellen in de lymfeklieren afgenomen. Daarbij hebben ze 111 reservoircellen ontdekt met intact genoom van het hiv. Opnieuw hebben de onderzoekers hoge concentraties van oppervlakte-eiwitten teruggevonden die de cellen verborgen houden voor het immuunsysteem, maar ze hebben minder checkpointeiwitten en minder biomarkers van hogere weerstand tegen vernietiging door CD8+ cellen en NK-cellen teruggevonden dan in de reservoircellen in het perifere bloed. De hiv-reservoircellen uit lymfeklieren vertoonden echter hogere concentraties van verschillende oppervlaktereceptoren die beschermen tegen apoptose dan de niet-geïnfecteerde cellen en de hiv-reservoircellen uit perifeer bloed. Al bij al wijst dat erop dat de lange persistentie van hiv-reservoircellen toe te schrijven is aan een selectieve druk door het immuunsysteem, waardoor ze ontsnappingstechnieken moeten ontwikkelen. Die verschillen naargelang van het weefsel (perifeer bloed of lymfeklierweefsel)
Het mysterie wordt stilaan ontsluierd
De auteurs van de studie schrijven dat de identificatie van tal van biomarkers, die variëren naargelang van het type weefsel, de hypothese van één enkele biomarker die alle reservoircellen gemeen zouden hebben, niet bijtreedt. Aangezien de kenmerken van de hiv-reservoircellen afhangen van de selectieve druk die het immuunsysteem uitoefent, vermoeden de auteurs dat hun resultaten allicht niet kunnen worden doorgetrokken naar alle hiv-geïnfecteerde patiënten die worden behandeld met antiretrovirale middelen. Volgens hen verschillen de biomarkers waarschijnlijk van de ene patiënt tot de andere en is verder onderzoek nodig om de omvang van de variatie te evalueren. In hun conclusies benadrukken de onderzoekers dat ze in geen geval willen beweren dat de biomarkers, die ze in hun studie hebben teruggevonden, specifieke targets voor immunotherapie zouden kunnen zijn. Maar door remming van die beschermende eiwitten zou het immuunsysteem de reservoircellen misschien beter kunnen aanvallen. Misschien wordt het dus ooit mogelijk een remissie van hiv-infectie zonder medicatie te bewerkstelligen. Het wordt dus stilaan duidelijker waarom de hiv-reservoircellen ontsnappen aan het immuunsysteem, maar er is toch nog veel werk aan de winkel.
Ref.: Sun W. et al. Nature, online gepubliceerd voor de papieren versie op 04/01/2023.
De antiretrovirale behandeling beschermt cellen zonder hiv tegen infectie door het hiv, maar doet niets aan slapende cellen, waarin het virus wacht tot de tijd rijp is om toe te slaan. Die zeldzame cellen, gezamenlijk latent reservoir genoemd, blijven 'slapen' tijdens de antiretrovirale behandeling. Als de behandeling echter wordt onderbroken, kunnen die cellen wakker worden, nieuw hiv produceren en andere cellen van het lichaam infecteren. Daarom is het weinig waarschijnlijk dat een hiv-infectie kan genezen als die reservoircellen niet worden geëlimineerd of definitief uitgeschakeld. Lange tijd hebben we die slapende cellen niet kunnen opsporen. Dr. Weiwei Sun van het Ragon Institute (Massachusetts General Hospital, Boston) en zijn collega's hebben met een speciale sequencingtechniek de hiv-reservoircellen geïdentificeerd en hebben vervolgens gezocht naar mogelijke gemeenschappelijke kenmerken op het oppervlak van de cellen. In de studie, gepubliceerd in het tijdschrift Nature, hebben de onderzoekers perifeer bloed geanalyseerd van vijf hiv-geïnfecteerde patiënten: vier patiënten die een antiretrovirale behandeling kregen en één bij wie de hiv-infectie onder controle was zonder behandeling. Bij alle patiënten was de viruslast onmeetbaar laag sinds minstens negen jaar. Hiv-reservoircellen in perifeer bloedDe onderzoekers hebben meer dan 500.000 CD4+ geheugencellen in het perifere bloed van die vijf hiv-geïnfecteerde patiënten geïsoleerd en geanalyseerd. Ze hebben daarbij 193 reservoircellen ontdekt die het intacte genoom van het hiv bevatten. Vervolgens hebben ze de frequentie van expressie van 53 oppervlakte-eiwitten vergeleken in die cellen en niet-geïnfecteerde cellen. Uit de analyse blijkt dat de reservoircellen vaker immunologische checkpoints droegen die de functie van de T-lymfocyten remmen, dan de cellen zonder virus. Die checkpointeiwitten kunnen de hiv-reservoircellen camoufleren, waardoor ze onder de radar van het immuunsysteem blijven en er niet door worden aangevallen. Ook hebben de onderzoekers hogere concentraties gemeten van biomarkers die correleren met een hogere weerstand tegen aanvallen door CD8+ cellen en naturalkillercellen (NK). Beide schakelen cellen die het virus bevatten uit. Hiv-reservoircellen in lymfeklierenDe onderzoekers hebben het onderzoek dan overgedaan op hiv-reservoircellen afkomstig van lymfeklieren. Bij drie patiënten die al sinds ongeveer 10-15 jaar een antiretrovirale behandeling kregen, hebben ze bijna 400.000 CD4+ cellen in de lymfeklieren afgenomen. Daarbij hebben ze 111 reservoircellen ontdekt met intact genoom van het hiv. Opnieuw hebben de onderzoekers hoge concentraties van oppervlakte-eiwitten teruggevonden die de cellen verborgen houden voor het immuunsysteem, maar ze hebben minder checkpointeiwitten en minder biomarkers van hogere weerstand tegen vernietiging door CD8+ cellen en NK-cellen teruggevonden dan in de reservoircellen in het perifere bloed. De hiv-reservoircellen uit lymfeklieren vertoonden echter hogere concentraties van verschillende oppervlaktereceptoren die beschermen tegen apoptose dan de niet-geïnfecteerde cellen en de hiv-reservoircellen uit perifeer bloed. Al bij al wijst dat erop dat de lange persistentie van hiv-reservoircellen toe te schrijven is aan een selectieve druk door het immuunsysteem, waardoor ze ontsnappingstechnieken moeten ontwikkelen. Die verschillen naargelang van het weefsel (perifeer bloed of lymfeklierweefsel)Het mysterie wordt stilaan ontsluierdDe auteurs van de studie schrijven dat de identificatie van tal van biomarkers, die variëren naargelang van het type weefsel, de hypothese van één enkele biomarker die alle reservoircellen gemeen zouden hebben, niet bijtreedt. Aangezien de kenmerken van de hiv-reservoircellen afhangen van de selectieve druk die het immuunsysteem uitoefent, vermoeden de auteurs dat hun resultaten allicht niet kunnen worden doorgetrokken naar alle hiv-geïnfecteerde patiënten die worden behandeld met antiretrovirale middelen. Volgens hen verschillen de biomarkers waarschijnlijk van de ene patiënt tot de andere en is verder onderzoek nodig om de omvang van de variatie te evalueren. In hun conclusies benadrukken de onderzoekers dat ze in geen geval willen beweren dat de biomarkers, die ze in hun studie hebben teruggevonden, specifieke targets voor immunotherapie zouden kunnen zijn. Maar door remming van die beschermende eiwitten zou het immuunsysteem de reservoircellen misschien beter kunnen aanvallen. Misschien wordt het dus ooit mogelijk een remissie van hiv-infectie zonder medicatie te bewerkstelligen. Het wordt dus stilaan duidelijker waarom de hiv-reservoircellen ontsnappen aan het immuunsysteem, maar er is toch nog veel werk aan de winkel. Ref.: Sun W. et al. Nature, online gepubliceerd voor de papieren versie op 04/01/2023.
