...
QUATUOR: een eerste proefballonnetje voor intermitterende schema's De Franse onderzoekers van de DUETTO-studie hebben blijkbaar een boontje voor intermitterende behandelingen. Ze hadden al de QUATUOR-studie uitgevoerd, waarin veelbelovende resultaten zijn behaald met een intermitterende toediening van een drievoudige combinatietherapie vijf en vier dagen na elkaar per week. De bedoeling van een intermitterende behandeling is natuurlijk lovenswaardig: de bijwerkingen en de kosten verlagen en het verhoogde gebruiksgemak voor personen die leven met hiv. Veel hiv-experts stellen zich echter vragen over de virologische respons op lange termijn en het risico op optreden van resistentie bij intermitterende toediening. Niettegenstaande het vergelijkbare percentage onderdrukking van het virus in de QUATUOR-studie blijkt het risico op mislukking van de behandeling toch wat hoger te zijn bij intermitterende toediening van een drievoudige combinatietherapie. Dat doet vragen rijzen over de risico-batenverhouding van zo'n schema, dat tot doel heeft de behandeling te verlichten. DUETTO: een veeleer gewaagd idee Er waren nog geen pogingen gedaan met intermitterende toediening van een tweevoudige combinatietherapie. Intermitterende toediening en een tweevoudige combinatietherapie zijn beide nieuwe concepten bij de behandeling van hiv-infectie. Een tweevoudige combinatietherapie blijkt even effectief te zijn als een drievoudige combinatietherapie, maar sommige hiv-experts manen toch aan tot voorzichtigheid. Met andere woorden, de combinatie van beide was dan ook een vermetel idee. Tussen juni 2021 en januari 2022 hebben de vorsers 433 seropositieve patiënten in meerdere hiv-referentiecentra in Frankrijk opgenomen in de studie. De non-inferioriteitsstudie is uitgevoerd bij patiënten met een onmeetbaar lage viruslast sinds meer dan één jaar bij wie het virus niet resistent was tegen de twee geneesmiddelen van de combinatietherapie. De patiënten werden in twee groepen ingedeeld: 219 patiënten kregen een intermitterend schema (4 dagen na elkaar per week) en 214 namen de medicatie dagelijks in. 66% van de patiënten nam dolutegravir + lamivudine in, 34% dolutegravir + rilpivirine en slechts 3 patiënten de combinatie darunavir + lamivudine. De leeftijd, de tijd verlopen sinds de diagnose en de tijd met een onmeetbaar lage viruslast waren vergelijkbaar in de twee groepen. Een even hoog percentage onderdrukking van het virusNa een follow-up van een jaar was het percentage onderdrukking van het virus nagenoeg identiek met de twee toedieningsschema's. Het percentage patiënten met een onmeetbaar lage viruslast was 94,5% bij intermitterende toediening en 96,3% bij dagelijkse inname. Hoger aantal therapeutische mislukkingen met het intermitterende schema In de intermitterend behandelde groep zijn acht gevallen van mislukken van de behandeling genoteerd tegen geen enkel in de groep die de antiretrovirale behandeling dagelijks innam. Het non-inferioriteitscriterium was dus niet bereikt. Intermitterende toediening van een tweevoudige combinatietherapie werkt dus niet even goed als dagelijkse inname. Zes van de acht patiënten bij wie de intermitterende behandeling is mislukt, namen dolutegravir + lamivudine in. Dat was voor de vorsers geen verrassing gezien de korte halfwaardetijd van lamivudine en de vrij lage resistentiebarrière van lamivudine in vergelijking met rilpivirine. Een interessante vaststelling is dat de plasmaconcentraties van het geneesmiddel bij de meeste patiënten bij wie de behandeling was mislukt, goed waren. Dat sluit echter niet uit dat ze misschien toch momenten met lage plasmaconcentraties hebben gehad. De tijd tot mislukken van de behandeling bedroeg 4 tot 36 weken. Bij patiënten met een meetbare viruslast was die meestal toch lager dan 200 kopieën/ml (dus geen risico op transmissie). Bij 2 patiënten is echter een viruslast in de buurt van 1.000 kopieën gemeten. Maar eind goed al goed. Bij zeven van de patiënten bij wie de behandeling was mislukt, is de viruslast toch weer onmeetbaar laag geworden nadat ze weer waren overgeschakeld op de klassieke dagelijkse behandeling, en bij de achtste patiënt na overschakeling op langwerkende injecties van dolutegravir plus rilpivirine. Een intermitterend schema? Waarom niet, maar wel met een drievoudige combinatietherapie De boodschap is dan ook: "Als je toch per se een intermitterend schema wilt voorschrijven om de antiretrovirale behandeling te verlichten, moet je de klassieke drievoudige combinatietherapie geven, die haar werkzaamheid ter zake heeft bewezen." De DUETTO-studie leert dat intermitterende toediening van een tweevoudige combinatietherapie niet zo'n goed idee is. Een tweevoudige combinatietherapie leent zich al zeer goed om de behandeling te verlichten, maar een verdere vermindering van de medicatie houdt een hoger risico op mislukken van de behandeling in en is dan ook moeilijk te verdedigen. Ref.: Landman R. et al. Poster eP.A.106, EACS 2023, Warschau.