Dolutegravir verlaagt risico virologische mislukking significant bij patiënten met hoge initiële viruslast

Hoge viruslast: een weinig onderzochte situatieMeerdere grote klinische studies hebben verschillen in respons op antiretrovirale middelen vastgesteld naargelang van de initiële viruslast en met name studies uitgevoerd met rilpivirine en abacavir. Rilpivirine is dan ook enkel goedgekeurd bij patiënten met een initiële viruslast lager dan 100.000 kopieën/ml (Molina JH et al. op grond van de studies ECHO en THRIVE).Het is niet heel duidelijk hoeveel patiënten een antiretrovirale behandeling starten met een hoge viruslast (> 100.000 kopieën/ml). In de Verenigde Staten wordt dat aantal geraamd op 19% tot 44%. Dat aantal blijkt ook hoger te zijn bij hiv-geïnfecteerde patiënten met een laag initieel aantal CD4-cellen en/of patiënten die laat werden behandeld.Bij gebrek aan vergelijkende studies van de antiretrovirale middelen die gewoonlijk worden voorgeschreven bij patiënten met een zeer hoge initiële viruslast, weten we niet of de virologische werkzaamheid echt verschilt naargelang van de antiretrovirale middelen die als eerstelijnstherapie worden voorgeschreven. Die gegevens zijn nochtans van kapitaal belang. Een therapeutische mislukking bij patiënten met een hoge initiële viruslast kan het risico op resistentie tegen de geneesmiddelen verhogen in vergelijking met een therapeutische mislukking bij patiënten met een lagere viruslast (< 100.000 kopieën/ml). Bovendien kan de ziekte bij die patiënten met een hoge viruslast verergeren als de behandeling mislukt.Een studie met dolutegravir uitgevoerd in de reële klinische praktijkOm na te gaan of er in de reële klinische praktijk al dan niet verschillen zijn tussen de antiretrovirale middelen, hebben de vorsers van het cohortonderzoek OPERA de frequentie van virologische mislukking gemeten bij patiënten bij wie tussen 2013 en 2017 een behandeling was gestart met een van de vier antiretrovirale middelen die als eerstelijnstherapie worden aanbevolen: de integraseremmers dolutegravir - elvitegravir geboost met cobicistat - raltegravir en darunavir, een proteaseremmer. In die periode is bij 6.223 patiënten een behandeling gestart met één van die geneesmiddelen. Een derde (2.038 patiënten) had een viruslast hoger dan 100.000 kopieën/ml. Van de patiënten werd 36% behandeld met dolutegravir, 46% met elvitegravir, 16% met darunavir en 2% met raltegravir.Het primaire eindpunt was het optreden van een virologische mislukking gedefinieerd als een viruslast hoger dan 200 kopieën/ml na 36 weken of een virale rebound naar meer dan 200 kopieën/ml na 36 weken nadat de viruslast eerst onmeetbaar laag (< 50 kopieën/ml) was geworden. De vorsers hebben ook het percentage stopzetting van het belangrijkste geneesmiddel berekend, ongeacht de reden van de stopzetting.Om de resultaten goed te kunnen interpreteren, moet toch worden gewezen op enkele significante verschillen in de studiepopulaties.De patiënten die werden behandeld met darunavir, waren ouder en vaker van Afro-Amerikaanse origine, hingen vaker af van Medicare, een Amerikaanse gezondheidsverzekeraar, vertoonden vaker aan laag aantal CD4-cellen en hadden vaker een initiële viruslast hoger dan 500.000 kopieën/ml dan de patiënten bij wie een behandeling werd gestart op basis van dolutegravir.De patiënten die werden behandeld met raltegravir, een zeer beperkte groep, waren vaker van het vrouwelijke geslacht en hadden vaker een laag aantal CD4-cellen.Stopzetting van de behandelingTijdens een mediane follow-up van 18 maanden hebben veel patiënten de behandeling stopgezet: 80% van de patiënten heeft de behandeling met raltegravir stopgezet, 54% de behandeling met darunavir, 41% de behandeling met elvitegravir en 32% de behandeling met dolutegravir.Virologische werkzaamheidHet percentage virale suppressie was significant (p < 0,001) hoger bij de patiënten die dolutegravir kregen, dan bij de patiënten die een behandeling met andere antiretrovirale middelen kregen: 86% met dolutegravir, 82% met elvitegravir, 63% met raltegravir en 60% met darunavir.Er heeft zich zelden een virale rebound voorgedaan na virologische suppressie. In de meeste gevallen was de virologische mislukking toe te schrijven aan een onvoldoende virale suppressie na het starten van de behandeling. Na correctie voor demografische en hiv-gebonden factoren waaronder de initiële viruslast, het jaar waarin de behandeling werd gestart, en de ziekteverzekering (een belangrijk punt in een Amerikaanse studie) was het risico op virologische mislukking 46% hoger bij de patiënten met een hoge viruslast die elvitegravir innamen, dan bij de patiënten bij wie de behandeling werd gestart met dolutegravir .Het percentage virologische mislukking was tweemaal hoger in de darunavirgroep en viermaal hoger in de raltegravirgroep. Maar gezien het kleine aantal patiënten dat raltegravir kreeg, is het moeilijk die gegevens precies te interpreteren.Dolutegravir: bevestiging in reële klinische praktijk van het nut bij een hoge initiële viruslastDe resultaten die werden verkregen door analyse van de gegevens van het cohortonderzoek OPERA, bevestigen volgens de vorsers de resultaten van de meta-analyse van zeven klinische studies die Mario Cruciani in 2019 heeft gepubliceerd, in de reële klinische praktijk. In die meta-analyse was de waarschijnlijkheid van virale suppressie hoger bij de patiënten bij wie de antiretrovirale behandeling werd gestart met dolutegravir, dan bij de patiënten die een eerstelijnstherapie met andere antiretrovirale middelen kregen, vooral als ze een hoge initiële viruslast hadden. Ze voegen eraan toe dat meer informatie vereist is over de werkzaamheid van nieuwe antiretrovirale middelen zoals bictegravir en andere klassen bij hiv-geïnfecteerde patiënten met een zeer hoge viruslast. Op grond daarvan kan worden uitgemaakt met welke behandeling de kansen op welslagen in die hoogrisicopopulatie het hoogst zijn.Ref.: Mills AM et al. Open Forum Infectious Diseases, augustus 2021, vrije toegang op de website van het tijdschrift.