Een studie gericht op het vinden van een betere behandeling voor multidrugresistente tuberculose (MDR-TB) is gestopt met het opnemen van patiënten kort nadat haar onafhankelijke gegevensveiligheids- en monitoringcommissie aangaf dat de bestudeerde kuur superieur is aan de huidige zorg, en dat meer patiëntgegevens uiterst onwaarschijnlijk waren om de uitkomst van het proces te veranderen.
Klinische praktijk veranderen
TB-PRACTECAL, een fase II/III klinische studie gesponsord door Artsen Zonder Grenzen (AZG), testte een zes maanden durende behandeling met bedaquiline, pretomanid, linezolid en moxifloxacine, tegen de lokaal aanvaarde zorgstandaard. Op het moment van de tussentijdse analyse waren 242 patiënten ingeschreven in zeven proeflocaties in Wit-Rusland, Zuid-Afrika en Oezbekistan.
AZG bereidt nu een dataset voor om zo snel mogelijk met de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) te delen, en de volledige resultaten zullen de komende maanden aan een peer reviewed wetenschappelijk tijdschrift worden voorgelegd. Artsen Zonder Grenzen gelooft dat deze bevindingen de klinische praktijk kunnen veranderen.
"Dit zal de eerste gerandomiseerde, gecontroleerde klinische studie in meerdere landen zijn die rapporteert over de veiligheid en werkzaamheid van een zes maanden durende, volledig orale behandeling voor drugresistente tbc", aldus professor David Moore van de London School of Hygiene en Tropische Geneeskunde en lid van het Trial Steering Committee. "De bevindingen kunnen de manier veranderen waarop we patiënten met drugresistente vormen van tuberculose wereldwijd behandelen, die te lang verwaarloosd zijn."
Doofheid
465.000 mensen ontwikkelden rifampicineresistente tbc in 2019 en 182.000 stierven. De behandeling duurt lang, geneest slechts drie van de vijf patiënten, en ondanks veranderingen in de richtlijnen van de WHO, omvat deze vaak nog steeds pijnlijke injecties en medicijnen die toxische bijwerkingen veroorzaken, waaronder doofheid.
"We hopen dat de rigoureuze gegevens van TB-PRACTECAL dringend door de WHO zullen worden gereviseerd en dat de aanbeveling van dit zesmaandelijkse regime mogelijk gemaakt wordt. Dat zou zich moeten vertalen in landen die het opnemen in nationale behandelingsprogramma's", zei professor Nargiza Parpieva, Country Coordinating Hoofdonderzoeker in Oezbekistan.
"Dit zou uiteindelijk niet alleen vele duizenden levens kunnen redden, maar ook de kwaliteit van leven van degenen die een behandeling ondergaan enorm kunnen verbeteren. Patiënten in het proces vertellen ons dat ze hun leven niet langer in wacht hoeven te zetten om te genezen."
Sinds de eerste patiënt opgenomen werd in de TB-PRACTECAL-studie in 2017, zijn er nieuwe behandelingen voor MDR-TB beschikbaar gekomen. Maar langdurige regimes waar patiënten moeite mee hebben om te voltooien, zijn nog steeds de realiteit in veel van de landen waar AZG werkt. De huidige richtlijnen van de WHO bevelen een behandeling van negen tot twintig maanden aan voor patiënten met MDR-TB.
Gesloten
Eerder deze maand adviseerde de onafhankelijke commissie voor gegevensveiligheid en monitoring van de studie om de randomisatie van patiënten in TB-PRACTECAL te stoppen, aangezien het zeer onwaarschijnlijk was dat meer gegevens de resultaten van de studie zouden veranderen. Als gevolg hiervan heeft Artsen Zonder Grenzen vorige week de inschrijving voor nieuwe patiënten gesloten.
"Mijn oprechte dank aan al onze partners en aan al het personeel dat betrokken is geweest bij dit complexe project dat belangrijke obstakels overwint", zei dr. Bern-Thomas Nyang'wa, hoofdonderzoeker van de proef. "Bovenal ben ik de mensen met TB die een kans op ons hebben genomen, dankbaar. Met hun hulp krijgen toekomstige tbc-patiënten mogelijk toegang tot betere zorg."
Data and Safety Monitoring Board of DSMB
Een Data and Safety Monitoring Board of DSMB is een onafhankelijke groep van deskundigen die regelmatig de gegevens van klinische onderzoeken beoordeelt om ervoor te zorgen dat de proef op een veilige manier wordt voortgezet en dat de verzamelde gegevens van goede kwaliteit zijn. Ze doen aanbevelingen aan proefsponsors over het al dan niet voortzetten van een proef, afhankelijk van hun bevindingen.
Bij de aanbeveling om de proef te stoppen, zei de TB-PRACTECAL DSMB:
Deze aanbeveling is voornamelijk gebaseerd op de richtlijnen in het DSMB-handvest van de studie dat stoppen kan worden overwogen als een verschil tussen gerandomiseerde armen van ten minste drie standaarddeviaties in de tussentijdse analyse van een belangrijk eindpunt wordt bereikt en de resultaten het potentieel hebben om de klinische praktijk te beïnvloeden. Dit niveau van bewijs werd bereikt in het voordeel van de bedaquiline (B), pretomanid (Pa), linezolid (Lzd) en moxifloxacine (Mfx) -arm versus de standaardzorg-controlegroep voor de primaire uitkomst van het percentage deelnemers aan het onderzoek met een ongunstige uitkomst. Het verschil in het aandeel ongunstige uitkomsten werd voornamelijk veroorzaakt door een hoger aantal stopzettingen van de behandeling in de controlearm. Voor beide armen waren er geen gevallen van mislukking of herhaling van tbc-behandeling. Er zijn vijf sterfgevallen gemeld in de controlearm en geen enkele in de B-, Pa-, Lzd- en Mfx-arm. De DSMB beoordeelde ook de consistentie van het patroon van het waargenomen verschil in ongunstige uitkomsten en specifieke details van het stopzetten van de behandeling in de loop van de kalendertijd en tussen de verschillende plaatsen van onderzoek, waarbij de variatie in het controleregime (zorg standaard) werd genoteerd, evenals ondersteunende resultaten met betrekking tot vroege cultuurconversie tijdens de behandeling.
TB-PRACTECAL is een meerarmig, meerfasig, open-label, gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek waarbij in fase 1 werd ingeschreven voor drie onderzoeksregimes: B-Pa-Lzd-Mfx, B-Pa-Lzd-Cfz en B-Pa-Lzd en een controle-arm. In fase 2 werd alleen deelgenomen aan de onderzoeksarm B-Pa-Lzd-Mfx en aan de standaardzorgarm. Op het moment van beëindiging van de proefinschrijving waren in totaal 552 deelnemers ingeschreven in alle vier de proefarmen. Meer informatie over TB-PRACTECAL inclusief primaire uitkomstmaten is hier te vinden: Pragmatic Clinical Trial for a More Effective Concise and Less Toxic MDR-TB Treatment Regimen(s) - Full Text View - ClinicalTrials.gov
Partners in de proef zijn Artsen Zonder Grenzen (sponsor); London School of Hygiene and Tropical Medicine; Global Alliance for TB Drug Development; University College London; Drugs for Neglected Diseases initiative; Swiss Tropical & Public Health Institute; eResearch Technology, Inc. Ministerie van Volksgezondheid van Oezbekistan; Ministerie van Volksgezondheid van Wit-Rusland; TB & HIV Investigative Network (THINK); Universiteit van Liverpool; Clinical HIV Research Unit, Wits Health Consortium; Hackensack Meridian Health; Universiteit van Californië, San Francisco; Universiteit van Sussex.
De Nationale Postcode Loterij heeft genereus bijgedragen aan de financiering van de proef.
Sommige patiënten met zeer resistente tuberculose krijgen toegang tot een zes maanden durende kuur die bestaat uit dezelfde geneesmiddelen (B, Pa, Lzd) als die welke in TB-PRACTECAL zijn getest, maar dan onder operationele onderzoeksomstandigheden.