What's next on ENETS

Prof. dr. Anne Hoorens (UZ Gent) noteerde geen ingrijpende nieuwe evoluties in de anatomopathologie van de NEN. De recentste aanpassingen zijn de WHO-classificaties van 2017 en 2019 voor resp. pancreas- en GE-NEN (figuur 1). Deze definiëren GEP-NEN's als G1 (Ki67 < 3%), G2 (Ki67: 3-20%) en G3 (Ki67 > 20%), volgens de Ki67-proliferatie-index. G3 GEP-NEN's worden op basis van de celmorfologie en proliferatie ingedeeld in goed gedifferentieerde G3 NET en slecht gedifferentieerde NEC's. De gradering weerspiegelt de inherente biologische agressiviteit van de tumor en de differentiatie de mate waarin de neoplastische cellen gelijken op hun normale cellulaire tegenhanger (organoïde structuur). Ondanks deze uniforme terminologie voor NEN's zijn er belangrijke orgaanspecifieke verschillen vervat in de TNM-stageringsclassificatie (AJJC UICC 2017). Deze steunt op de lokalisatie, de afmetingen en de diepte-invasie van de tumor, inname van de lymfeklieren en metastasen op afstand. Voor NET is er voor elk orgaan een afzonderlijke TNM-staging, voor NEC wordt de staging van adenocarcinoma gevolgd. Het T-stadium omvat de exacte diameter van de tumor, maar ook de invasiediepte en het aantal tumoren. Voor een goede N-staging is onderzoek van 12 LN nodig met vermelding van zowel het aantal onderzochte als het aantal positieve klieren. Nazicht van perineurale en lymfovasculaire invasie is een vereiste. De R-status beschrijft de aanwezigheid van residuele ziekte met melding van de meting van de minimale afstand tussen de tumor en de resectiegrens. De nodige diagnostische merkers zijn volgens prof. Hoorens, synaptophysin (Syn) en chromogranin A (Cg). Syn moet positief zijn, maar kan ook bij andere tumoren voorkomen (niet specifiek) en Cg is niet steeds aanwezig, maar specifiek. INSM1 is een belangrijke, nieuwe merker voor NEC die een hoge specificiteit heeft, maar lagere gevoeligheid en is aangewezen bij twijfel. NSE en CD56 zijn niet nodig. NSE moet positief zijn, maar is niet specifiek en CD56 is bij de meerderheid positief, maar ook niet specifiek. De minimale gegevens die het rapport moet bevatten, worden in tabel 1 weergegeven. Prof. Hoorens benadrukte het belang van het gebruik van een uniform, gestandaardiseerd anatomopathologisch rapport. Dit is in ontwikkeling, maar nog niet beschikbaar. Prof. dr. Pierre Deprez (UCL Saint-Luc Brussel) besprak de ESGE-richtlijnen van 2022 die recent verschenen in Endoscopy (1) en waaraan hij zelf meewerkte. "Dit is een aanwinst voor onze praktijk", zei prof. Verslype, "en het zou bij iedereen die NEN behandelt op de bureautafel moeten liggen." ? MaagDe richtlijnen maken onderscheid tussen drie types goed gedifferentieerde g-NET's op basis van hun pathofysiologie en gedrag. Prof. Deprez besprak de endoscopische therapie voor type 1 en 3. Type 1-tumoren zijn geassocieerd met chronische auto-immuun atrofische gastritis. De hypergastrinemie, als antwoord op achloorhydrie, veroorzaakt hypertrofie en hyperplasie van de enterochromaffine cellen. De meerderheid van de laesies zijn klein, multifocaal, goed gedifferentieerd, graad 1 (of lage graad 2, < 10%). Zeldzaam groeien ze tot letsels groter dan 1 cm met risico op metastasen. ESGE adviseert endoscopische resectie voor type 1 g-NET's van de maag als ze groter worden dan 10 mm. Er is geen duidelijke voorkeur voor endoscopische mucosale resectie (EMR) of endoscopische submucosale dissectie (ESD). Er blijkt geen verschil in risico op herval, ook niet als de resectiemarge histologisch positief is na endoscopisch volledige resectie, benadrukte prof. Deprez. Type 3 g-NET's ontwikkelen zich niet op de achtergrond van MEN1 of atrofische gastritis. Het merendeel is unifocaal, G2-G3, en agressiever van aard met een hogere kans op metastasen. Tot recent was chirurgie de zorgstandaard voor type 3 g-NET's. Een recent systematisch overzicht toonde dat geselecteerde patiënten goed en veilig te behandelen zijn met een endoscopische resectie (2). Steunend hierop kunnen type 3 g-NEN's kandidaten zijn voor endoscopische resectie, zei prof. Deprez, als ze < 20 mm zijn, alleen submucosale invasie vertonen en een negatieve gallium-68 dotatoc-scan hadden. Het rondetafelgesprek gaf aan dat deze zich nog opbouwende ervaring aanleiding geeft tot tegenstrijdige inzichten bij discussie van een individuele casus. ? DuodenumDe belangrijkste indicatie voor ER in duodenum is de niet-ampullaire, < 15 mm, niet-functionele d-NEN. Deze hebben een lager risico op metastase, zeker als ze kleiner dan 10 mm zijn. Ampullaire d-NEN's en functionele d-NEN's vertonen een agressiever verloop en vormen een indicatie voor oncologische chirurgie. Diminutieve d-NEN's, kleiner dan 5 mm, zijn weinig evolutief en de auteurs pleiten hier voor follow-up in plaats van resectie. ESGE stelt voor om te kiezen tussen EMR, ESD en EFTR. Prof. Deprez vermeldde EFTR, een over-the-scope resectie van de volledige wanddikte, als een veelbelovende techniek met hoge kans op volledige resectie, maar er is nog onvoldoende ervaring met d-NEN's. ? RectumESGE adviseert EMR voor resectie van r-NET < 10 mm, en ESD of transanale endoscopische microchirurgie voor laesies tot 20 mm. Een beslissing voor een lokale therapie berust op een inschatting van het risico op LN-metastasen en metastasen op afstand. De diameter van de tumor is een belangrijke risicofactor, maar het multidisciplinair overleg moet ook endoscopische kenmerken zoals depressie of ulceratie, verdachte lymfeklieren bij EUS of MRI, invasie van de muscularis propria, histologische G2 en lymfovasculaire invasie bij de beslissing betrekken. Prof. Deprez merkte op dat een recente grote, retrospectieve, landelijke, Nederlandse studie aantoonde dat er, tijdens een lange follow-up van 11,6 jaar (range 4,9-26,0), geen lymfeklieren of metastasen op afstand optraden na endoscopisch verwijderde G1 NEN's tot 20 mm groot (3). ? SurveillanceESGE beveelt aan om de surveillancestrategie te baseren op het type en de volledigheid van resectie. Na curatieve resectie van goedaardige NEN's wordt geen follow-up geadviseerd, behalve voor type 1 g-NEN waarvoor bewaking na één tot twee jaar wordt geadviseerd. Voor lagere of bovenste GI-NEN met een positieve of onbepaalde marge adviseert ESGE om endoscopie na drie tot zes maanden te herhalen en nog een poging tot herhaalde endoscopische resectie in het geval van restziekte. Prof. dr. Karen Geboes (UZ Gent) stelde twee retrospectieve bevolkingsstudies voor die epidemiologische gegevens verzamelden van resp. appendix- (4) en rectum- (5) NEN in België. Het onderzoek, waaraan ze zelf meewerkte, gebruikte de gegevensbank van het Belgische Kankerregister, gekoppeld aan de gegevens van de verplichte ziekteverzekering. De onderzoekers reclasseerden de patiënten, van wie ze voldoende gegevens hadden, naar de nieuwste WHO- classificatie (2019). ? Appendix: NEN is zeldzaamDe studie identificeerde 584 a-NEN's, 583 NET's en slechts 1 NEC, over een periode van zes jaar. De jaarlijkse incidentie was stabiel en bedroeg 0,97/100.000/ jaar. De meerderheid van de patiënten hadden tumoren < 1 cm graad 1 of 2. Tabel 2 toont de verdeling. ? Appendix-NEN: onvoldoende rapportage risicofactorenAlhoewel de beschrijving van de Ki-67-index en, minder, differentiatiegraad en stadiëring in het pathologierapport toenam parallel met de aanpassingen van de WHO-classificaties, bleven de pathologische risicofactoren onvoldoende gerapporteerd. Het percentage ontbrekende gegevens bedroeg voor grootte 1,7% en resp. voor lokalisatie 24,3%, grading 7,4%, mesoappendiceale invasie 9,2%, lymfovasculaire invasie 49,4% en voor inname van de resectiemarge 6,4% van de gevallen. ? Grotere tumoren met hogere Ki-67-index hebben hoger risico op lymfekliermetastasen?Van 16 patiënten met NET G1 en zes met NET G2 >2 cm die rechter hemicolectomie (RHC) ondergingen, hadden resp. 37,5% (n=6) en 66,7% (n=4) lymfeklier (LN)-metastasen. Bij tumoren tussen 1-2 cm hadden een van 21 patiënten met NET G1 en nul van negen met NET G2 positieve LN na RHC. Ondanks het kleine aantal, suggereert dit dat grote tumoren met een hogere Ki-67-index meer risico hebben op LN-metastase. Van de patiënten die een RHC ondergingen, hadden er 16% LN- metastasen. Deze cijfers zijn moeilijk te interpreteren, noteerde prof. Geboes, omdat bij sommige patiënten de indicatie tot heelkunde de ENETS-richtlijnen niet volgde, of niet gekend was. ? Rectum: incidentie NEN's neemt toeVan 2004 tot 2015 zijn er 670 r-NEN's geregistreerd. De jaarlijkse incidentie verdrievoudigde van 0,20 in 2004 tot 0,61 per 100.000 inwoners in 2015. Deze toename van de incidentie is te verklaren door vooruitgang in de diagnostische endoscopie, het groter aantal screeningscoloscopies en systematische registratie. Het merendeel van de r-NEN's zijn klein en G1, maar r-NEC komen vaker voor dan op andere lokalisaties (cf. tabel 3). ? Rectum-NEN: onvoldoende rapportage risicofactorenDe kwaliteit van het pathologierapport verbeterde wel na de update van de WHO-classificatie in 2010. De vermelding van de Ki67-index bereikte 77% tussen 2009-2015, die van tumorgrootte was vrij gemiddeld en verbeterde licht, tot 60%. De vermelding van de graad van differentiatie verminderde tot een rangorde van 50-55%.De rapportage van de betrokkenheid van muscularis propria, lymfovasculaire en perineurale invasie was slecht en bleef onder de 20%. De onvoldoende systematische, pathologische rapportering van a-NEN en r-NEN is een belangrijke vaststelling in deze studies, zei prof. Geboes in haar besluit. Het panel onderschreef dit en bevestigde de nood aan een gestandaardiseerd pathologieverslag, zoals al aangegeven door prof. Hoorens in haar presentatie. Dit geldt ook voor het endoscopieverslag en hiervoor verwees prof. Geboes naar de recente ENETS-publicatie (6). Prof. dr. Ivan Borbath (UCL Saint-Luc, Brussel) meldde, voor hij startte met het ENETS-overzicht, met trots de publicatie van de eerste analyse van het register van de European Neuroendocrine Tumor Society. Hij werkte mee aan deze grote cohortstudie die prognostische factoren voor de overleving van 10.102 NEN-patiënten uit zeven Europese landen rapporteert. Hij moedigde ons aan om het artikel te lezen (7). ? NGS: de toekomstStudies reveleren een hoog percentage potentieel te behandelen moleculaire alteraties in NEN, maar een beperkt aantal patiënten heeft er een klinisch voordeel van. Prof. Borbath besprak een retrospectieve studie (Boilève, AA, Abstract F01) (8) die de klinische waarde van moleculaire profilering bij 114 patiënten met een gemetastaseerde NEN (NEC 38, NET 76) beoordeelde. De alteraties traden op in chromatineremodellering (27%), mTOR (24%), celcyclus (17%), RAS (10%, inclusief 6 HRAS en 2 KRAS G12C) signaalroutes. Zes patiënten hadden een hoge TMB of MSI, opvallend allen patiënten met NET en geen NEC, merkte prof. Borbath op. Zestien patiënten ontvingen een NGS-gedreven gerichte behandeling waaronder drie met immunotherapie en elf, steunend op mTOR signaalpad-alteraties, everolimus. Gerichte behandeling met everolimus leidde tot klinische significante lange PFS. NGS biedt interessante mogelijkheden voor de toekomst, besloot prof. Borbath alhoewel tijdens de discussie bleek dat toepassing (nog) niet vanzelfsprekend is. ? Belzutifan: doorbraak voor p-NET bij Von Hippel-Lindau-ziekteBij de ziekte van Von Hippel-Lindau (VHL) is er een constitutieve activering van hypoxie-induceerbare factor 2? (HIF-2?) die tumorgroei, klassiek in de nier-, maar ook in de pancreas (sereuze cystadenomen en p-NET's) stimuleert. Belzutifan is een orale HIF-2?-remmer. Prof. Borbath stelde een fase 2-studie (Else TA, Abstract I10) (8) voor die de werkzaamheid en veiligheid van de behandeling met belzutifan van VHL-geassocieerde pancreasletsels bevestigde. Alle patiënten (61) hadden ?1 pancreaslaesie, waaronder 22 (36,1%) ?1 p-NET. ORR was 77,0% in alle pancreaslaesies en 90,9% in p-NET's. De behandeling had een aanvaardbaar veiligheidsprofiel. Deze molecule is een doorbraak in de behandeling van p-NET geassocieerd aan VHL-ziekte, besloot prof. Borbath. ? ctDNA is veelbelovende biomerkerOnderzoekers van het NETwerk Antwerpen-Waasland (Mariën LA, Abstract A11) (8) beoordeelden in een prospectieve studie het circulerend vrij DNA (cfDNA) als biomerker in een cohorte van GEP- en long-NEN-patiënten. Met een whole-genome sequencing van het cfDNA detecteerden ze de copy number alterations (CNA) om het circulerend tumor-DNA (ctDNA) in te schatten. De totale overleving was significant slechter voor ctDNA+-patiënten en verhoogde ctDNA-fracties waren geassocieerd met een slechtere progressievrije overleving. De evolutie van het ctDNA was predictief voor de evolutie van de ziekte. Bepaling van het ctDNA uitgaande van de bepaling van CNA in cfDNA is een veelbelovende specifieke biomerker voor prognose en follow-up, besloot prof. Borbath, maar deze resultaten vragen wel een bevestiging. ? Combinatie everolimus en temozolomide verdient verder onderzoek voor behandeling G3 NETHet doel van deze prospectieve, niet-gerandomiseerde fase 2-studie (Morken S.A, Abstract P I19) (8) is everolimus/temozolomide te onderzoeken als eerstelijnsbehandeling voor gevorderde hooggradige GEP-NEN met Ki-67 ?55%. In deze subgroep is de klassieke behandeling cisplatine + etoposide minder efficiënt. De studie includeerde 26 NET G3 en negen NEC, met bij 29 een Ki-67 ?55%. De resultaten waren bemoedigend bij NET G3-patiënten, zeven (27%) hadden PR, mediane PFS bedroeg 12,6 en OS 31,4 maanden. De behandeling had wel nevenwerkingen, 42% van de patiënten meldde graad 3- en 37% graad 4-toxiciteit. Deze resultaten ondersteunen een verder onderzoek met deze combinatie voor de behandeling van G3-tumoren, zei prof. Borbath. ? Combinatie chemotherapie en PRRT: risico voor MDS en ALHet risico op myelodysplastisch syndroom (MDS)/acute leukemie (AL) geassocieerd met 177Lu-PRRT is 2-3%. In combinatie met alkylerende chemotherapie is het risico hoger, maar de gerapporteerde waarden zijn uiteenlopend. Een fel bediscussieerde, grote, retrospectieve studie (Al-Toubah, T. Abstract I01) (8) toonde aan dat de sequentiële behandeling van CAPTEM en PRRT bij 10% van de patiënten leidde tot MDS/AL. Bij geen van de 413 patiënten met gevorderde NEN die tussen januari 2008 en september 2019 CAPTEM-chemotherapie kregen zonder PRRT observeerden ze een langdurige hematologische maligniteit, maar van de 49 die ook PRRT ontvingen, ontwikkelden er vijf MDS/AML. Deze vijf patiënten hadden een slechte prognose en twee hadden een deletie van chromosoom 7. Tijdens de discussie bevestigde prof. Deroose dat MDS/AL de ernstigste laattijdige nevenwerking is van 177Lu-Dotatate en hij een incidentie van 4% bespreekt met zijn patiënten. Er is evidentie dat een combinatie, sequentieel of concomitant dit risico verhoogt. De voorgestelde gegevens zullen, volgens hem, de praktijk niet wijzigen, maar het blijft belangrijk de voor- en nadelen van de behandeling af te wegen met de natuurlijke evolutie van de NEN zonder therapie. ? Geabsorbeerde dosis in beenmerg en milt gecorreleerd aan hematologische toxiciteitDe groep van Institut Bordet-ULB onderzocht prospectief alle bijwerkingen van 177Lu-PRRT en keek na of potentiële myelo-/ nefrotoxiciteit correleerde met dosimetrische gegevens (Van Bogaert, C.A, Abstract H28) (8). Een dosimetrie van nieren, beenmerg (BM), milt en de tumoren meet de hoeveelheid geabsorbeerde stralingsenergie (Gy) en zorgt voor een optimalisatie van de veiligheid en werkzaamheid van de behandeling. Ze stelden vast dat de cumulatieve BM- dosis gekoppeld was aan trombopenie en de miltdosis aan acute lymfo-/trombopenie. Dr. Timon Vandamme (UZ Antwerpen) noteerde geen baanbrekende nieuwe gegevens op ENETS. Hij besprak de abstracts die, volgens hem, een basis kunnen vormen voor verder onderzoek. ? Combinatie metformine en lanreotide is veiligMetNET-2 is een prospectieve, eenarmige fase Ib-studie met als doel de veiligheid en activiteit van metformine + lanreotide te beoordelen bij patiënten met gevorderde NET's van GI en thoracale oorsprong (Pusceddu S.A, Abstract I27) (8). De studie kon de veiligheid van de combinatie aantonen, maar 1 op 20 patiënten (5%) had een ernstige nevenwerking gerelateerd aan de therapie (acuut nierfalen). Er was een signaal van activiteit met een respons bij 10% en ziektecontrole bij 85% van de patiënten. Een verder onderzoek met deze combinatie is zinvol, zei prof. Vandamme. ? Methodes om PRRT-resultaat te verbeteren Prof. Vandamme besprak onderzoek dat zich richtte op het verbeteren van het antwoord op PRRT door concomitante therapie en door optimalisatie van de dosimetrie. Modulatie van SSTR-expressie met histonedeacetylase en het verhogen van de gevoeligheid van de cel voor radiatie door DNA-defect repair modifiërende moleculen zoals PARPi zijn attractieve hypotheses, maar de gegevens zijn preliminair. Het team van Institut Bordet-ULB verrichtte bij 37 patiënten met GET-NET, behandeld met 177Lu-PRRT, een prospectief onderzoek naar parameters die correleren met de tumor geabsorbeerde doses en anatomische respons (Mileva MA, abstract H20) (8). Ze stelden vast dat tumoren met een hogere suv-max bij baseline 68Ga-DOTATATE PET een significant hogere geabsorbeerde dosis hadden, maar ze konden geen relatie bevestigen met het antwoord op PRRT. De groep van het MacCallum Cancer Center beoordeelde ook de prognostische waarde van dosimetrie voor respons en algehele overleving (OS) bij patiënten na PRRT (Alipour R.A, Abstract H02) (8). Ze beoordeelden retrospectief 90 patiënten met GEP- NEN die 177Lu DOTATATE kregen. Ze stelden vast dat de cumulatieve stralingsdosis op de indexlaesie voorspellend was voor de respons, maar andere factoren, waaronder ziektelast en tumorbiologie, de overleving beïnvloedden. ? Een nieuw 'in vitro'-model om behandeling van NET te testenPatiëntafgeleide (PD) tumoroïden zijn culturen van tumorcellen van individuele patiënten die de functionaliteit en histomorfologie van originele tumoren behouden. April-Monn stelde de resultaten voor van een onderzoek bij zeven NEN-patiënten (vier NET G3 en drie NEC), bij wie ze een PD-tumoroïd (April-Monn S.A, abstract B02) (8)gebruikten. Een hogere 'in vitro'-gevoeligheid voor cisplatine correleerde met het klinisch antwoord. GEP-NEN PD-tumoroïden kunnen in de toekomst een belangrijke meerwaarde bieden bij de therapiekeuze, zei prof. Vandamme, als besluit.