Verslag van de post-ASCO GU 2021-meeting

Uroloog, prof. Axel Bex (Nederlands Kanker Instituut/Royal Free Hospital London/University College of London) besprak de bemoedigende fase 2-studieresultaten van SWOG 1500, waarin cabozantinib een significante verbetering van de mediane progressievrije overleving (PFS) aantoonde bij patiënten met gemetastaseerd papillair niercelcarcinoom of pRCC (verscheidene subtypes), in vergelijking met sunitinib (1). Het risico op sterfte of ziekteprogressie was tevens met een indrukwekkende 40% verlaagd in het voordeel van cabozantinib. Het bevestigde objectieve responspercentage (ORR) lag significant hoger bij cabozantinib (23%) versus sunitinib (4%), met een indrukwekkende complete respons (CR) van 5% en een partiële respons (PR) van 18% (vs. 0% CR en 4% PR met sunitinib). Hoewel er tot op heden nog geen overlevingsvoordeel is aangetoond, is de mediane totale overleving (OS) voor cabozantinib nog niet bereikt. Maar op basis van deze spectaculaire PFS-resultaten zullen de huidige richtlijnen wellicht aangepast worden met nieuwe adviezen voor deze patiëntpopulatie, aldus prof. Bex. Wat betreft clear-cell RCC of ccRCC, besprak prof. Bex de interessante studieopzet en resultaten van de fase 3-studie CLEAR (2). Van de studies die een duale combinatietherapie onderzochten tegenover sunitinib bij gemetastaseerde, eerder onbehandelde ccRCC, vergeleek deze studie als enige niet minder dan drie armen. 1.069 patiënten met gemetastaseerde ccRCC (elk type MSKCC-risicogroep) werden gerandomiseerd (1:1:1) naar lenvatinib+pembrolizumab (lenva-pembro), lenvatinib+ everolimus (lenva-eve), of sunitinib. De mediane follow-up was 26,6 maanden. De mediane PFS was significant verlengd in de lenva-pembro-groep (23,9m) versus sunitinib (9,2m). Het risico op sterfte of ziekteprogressie was tevens significant verlaagd met 61%. De mediane OS was nog in geen enkele arm bereikt. Prof. Bex merkte op dat de OS-curves zeer mooi openen en verwacht wordt dat dit statistisch significant blijft, met een huidige hazard ratio van 0,66 (95% CI 0,49-0,88; p = 0,005) ten gunste van lenva-pembro versus sunitinib. Verder was er een eerder ongezien percentage CR van 16,1% met lenva-pembro (vs. resp. 9,8% en 4,2% voor lenva-eve en sunitinib), en dit in een niet-geselecteerde populatie. Het bevestigde ORR lag in de lenva-pembro-groep op 71% versus 53,5% met lenva-eve en 36,1% met sunitinib. Tevens toonde een percentage progressieve ziekte (PD) van 4,5% als beste totale respons op lenva-pembro aan dat dit een zeer doeltreffende combinatietherapie is. Prof. Bex bemerkte dat deze positieve studieresultaten mogelijks verklaard kunnen worden doordat slechts 9% van de intention-to-treat-populatie een ongunstig IMDC-risicoprofiel had. In het licht van de richtlijnen voor gemetastaseerde RCC concludeerde hij dat er nu minstens drie eerstelijnscombinatietherapieën beschikbaar zijn die in gelijke mate voordeel bieden aan de gunstige IMDC-risicogroep (nivolumab-cabozantinib, pembro-axitinib, pembro-lenva), en vier combinatietherapieën (4e is ipilimumab-nivolumab) die wellicht binnenkort beschikbaar zullen zijn voor de intermediaire en ongunstige IMDC-risicogroepen. Interessant voor de chirurgen onder ons was tenslotte de fase 2-studie NAXIVA, die bij 21 mannen met gemetastaseerde en niet-gemetastaseerde ccRCC onderzocht of neoadjuvante behandeling met axitinib de uitgebreidheid van een veneuze tumortrombus (VTT) kan inperken alvorens chirurgische behandeling (3). Het primair eindpunt, een > 25% verbetering overeenkomstig de Mayo-classificatieniveaus (vier niveaus van VTT-uitbreiding tussen de vena renalis en supradiafragmatische inferior vena cava (IVC)), werd bereikt bij 31,3% van evalueerbare patiënten. Zes van de 17 IVC VTT-patiënten die uiteindelijk naar chirurgie vorderden, alsook een van de vier vena renalis VTT-patiënten verkregen een respons op axitinib. Verder werd bij 5 van de 17 patiënten (29,4%) een verbetering van de 'level-of-control' van de vena renalis/IVC waargenomen, en bij niemand was er sprake van een verslechtering. Opmerkelijk was dat maar liefst 7 van de 17 patiënten (41,1%) een minder invasieve chirurgische aanpak konden ondergaan.De gerapporteerde Clavian-Dindo 3+ complicaties waren bovendien steeds geassocieerd met het chirurgisch risico. Deze prospectieve data hebben het potentieel om chirurgische morbiditeit en mortaliteit te verlagen, en de overleving te verhogen. Medisch oncoloog, prof. Christof Vulsteke (Geïntegreerd Kankercentrum Gent/AZ Maria Middelares) lichtte bij de start van zijn presentatie de povere vooruitzichten toe voor gevorderd urotheelcarcinoom (UC), waarvoor standaard platinumgebaseerde chemotherapie (CT), gevolgd door PD-1/L1-inhib itie (checkpointinhibitie; CPI) gegeven wordt. Platinum-CT in de 1e lijn wordt namelijk geassocieerd met responspercentages (RR) tussen 34-64% en alle patiënten falen uiteindelijk door een intrinsieke en aangeworven resistentie. Daarnaast wordt slechts in een minderheid van de patiënten een duurzame respons bereikt met CPI, bemerkte prof. Vulsteke. In de derde lijn resten aldus weinig therapeutische opties voor deze patiënten met een korte OS. Meestal wordt geopteerd voor een behandeling met taxanen, hoewel deze in de derde lijn een RR van slechts 10-15% opleveren. Enfortumab vedotin (EV) brengt nu voor deze patiëntenpopulatie veel hoop met zich mee. Deze antibody-drug conjugate richt zich op nectine-4, een eiwit dat een verhoogde expressie kent in de meerderheid van UC-cellen. De internationale, gerandomiseerde, fase 3-studie EV-301, waar ook het team van prof. Vulsteke aan heeft deelgenomen, heeft met EV spectaculaire resultaten verkregen bij patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde UC die reeds platinum-CT verkregen hadden en ziekteprogressie vertoonden tijdens of na CPI (4). Op de interimanalyse (mediane follow-up 11,1m) toonde de EV-arm reeds een significante verlenging van de OS (12,88m) aan tegenover klassieke platinum-CT (8,97m), en een indrukwekkende verlaging van het sterfterisico met 30%. Op basis daarvan werd de studie stopgezet, met de mogelijkheid op cross-over voor patiënten uit de CT-arm. In de EV-arm was ook de PFS significant verlengd tegenover CT (HR 0,62 (95% CI 0,51-0,75; p<0,00001)) en was er een indrukwekkende en significante verhoging van de totale respons (40,6% vs. 17,9% met CT), met zowaar 4,9% die een CR verkregen (vs. 2,7% in CT-arm). Bovendien was de ziektecontrole met 71,9% in de EV-arm superieur tegenover CT (53,4%). Wat betreft acute toxiciteit geeft EV milde tot matige huidtoxiciteit, perifere neuropathie en hyperglycemie, die over het algemeen goed verdragen worden. Prof. Vulsteke concludeerde dat EV nu een standaardbehandeling uitmaakt voor deze patiëntpopulatie, waarvoor tevens geen voorafgaande biomerkertesten vereist zijn. Verwacht wordt dat dit snel richting een compassionate use program zal gaan, en hopelijk tot een terugbetalingsregeling in België. Tenslotte trok de Checkmate-274-studie de aandacht van prof. Vulsteke. Na de negatieve IMvigor010-studie, waar hoog-risico spierinvasief UC (MIUC)-patiënten adjuvant behandeld werden met atezolizumab na radicale chirurgie (RC) en neoadjuvante CT, blijken de eerste resultaten van de fase 3-studie Checkmate-274 de hoop weer te herstellen voor adjuvante CPI in deze patiëntpopulatie. Nivolumab versus placebo werd vergeleken bij 709 hoog-risico MIUC-patiënten na RC, al dan niet met neoadjuvante cisplatine-CT (5). In beide armen had 80% een primaire tumor in de urineblaas, bij 20% was dit in de hoge urinewegen, zo'n 40% was PD-L1-positief en 43% had reeds neoadjuvant cisplatine verkregen. De mediane ziektevrije overleving (DFS) was bij alle gerandomiseerde patiënten (intention-to-treat) bijna verdubbeld met nivolumab versus placebo, en het risico op sterfte of herval was met een opmerkelijke 30% significant verlaagd. Dit voordeel was zelfs nog meer uitgesproken bij patiënten met een PD-L1-expressie ? 1%. In deze groep was de mediane DFS-duur nog niet bereikt. De huidig lopende analyses zullen moeten aantonen of deze resultaten zich ook vertalen in een overlevingsvoordeel, al zetten ze alvast aan om patiënten te laten deelnemen in huidige klinische studies, zowel in de neo- als in de adjuvante setting, gaf prof. Vulsteke aan. Prof. Declan Murphy, uroloog in het Peter MacCallum Cancer Centre (Melbourne, Australië), opende zijn presentatie met een belangrijke, maar eerder negatieve studie. De multicentrische ACIS-studie onderzocht de toevoeging van apalutamide (APA), een nieuwe androgeenreceptor (AR) pathway-inhibitor, aan abirateronacetaat plus prednison/prednisolon (AAP) bij mannen met nieuw gediagnosticeerde gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (mCRPC) die ziekteprogressie vertoonden tijdens androgeendeprivatietherapie (ADT) en geen voorafgaande systemische therapie hadden verkregen (6). Hoewel APA-AAP een PFS-voordeel opleverde, vertaalde dit zich niet in een voordeel in OS, zelfs niet na een mediane follow-up van 54,8 maanden. Voor apalutamide rest er echter nog hoop met de finale resultaten van de TITAN-studie (7). Uit de vorige analyses werd duidelijk dat de combinatie van ADT en APA de OS significant kan verbeteren bij gemetastaseerde hormoongevoelige prostaatkanker (mHSPC). De finale resultaten toonden na een mediane follow-up van 44 maanden een opmerkelijke daling van het sterfterisico met 35% aan voor APA + ADT. Meer nog, na correctie voor de cross-over naar APA na de interimanalyse bedroeg deze vermindering een imposante 48%, vergeleken met placebo. Tevens was het veiligheidsprofiel gunstig.Voor mannen met de novo mHSPC luidde de boodschap dat de combinatie van ADT met een AR pathway-remmer (of met docetaxel) overwogen zou moeten worden gezien het bewezen OS voordeel. Een belangrijke studie in het tijdperk van genomisch geselecteerde behandeling bij mCRPC-patiënten was de gerandomiseerde, gecontroleerde, fase 3-studie PROfound, waarvan dit jaar op ASCO GU een update van de 'gene-by-gene'-analyse van DNA-herstelmutaties werd voorgesteld (8). De werkzaamheid van olaparib werd onderzocht bij mannen met mCRPC die een alteratie hadden in minstens één van 15 genen voor het herstel via homologe recombinatie (HRR) en progressie vertoonden na hormoontherapie. Olaparib bleek bij patiënten met een BRCA1/2-mutatie duidelijk de OS te verbeteren in vergelijking met aanhoudende AR pathway-inhibitie. Prof. Murphy bemerkte dat de auteurs echter bekritiseerd zijn geweest voor het samenvoegen van alle patiënten met een HRR-alteratie (cohort A: BRCA1/2 en ATM; cohort b: andere zeldzame HRR) voor deze analyse, en hierdoor FDA-goedkeuring hebben gekregen voor beide cohorten. Het is echter duidelijk dat enkel patiënten met een BRCA1/2-mutatie hier baat bij hebben, aldus prof. Murphy. Tenslotte lichtte prof. Murphy de fase 2-studie TheraP toe, die als eerste gerandomiseerde, gecontroleerde studie 117Lu-PSMA-617 (LuPSMA) in de tweede lijn vergeleek met de standaardbehandeling cabazitaxel bij mannen met progressieve mCRPC (SUVmax > 20) na docetaxel. Nadat LuPSMA een significant grotere PSA-RR opleverde, werden dit jaar de resultaten over enkele secundaire eindpunten bekend gemaakt (9). Zo was na een mediane follow-up van 18,4 maanden de PFS significant verlengd met LuPSMA in vergelijking met cabazitaxel en was het ORR tevens significant hoger (49% vs. 24%). LuPSMA zorgde bovendien voor minder ernstige bijwerkingen en voor betere patiëntgerelateerde uitkomsten. Prof. Murphy concludeerde dat met deze resultaten LuPSMA nu een nieuwe klasse van werkzame therapieën representeert voor mannen met progressieve mCRPC.