Twee nieuwe denkpistes bij nierkanker

Het eerste onderzoek is een fase 1-studie met MK-6482, een oraal geneesmiddel dat aangrijpt op een pathway waarvan men eerst dacht dat die niet te targetten was met medicatie. Het is geweten dat hypoxie en de daaropvolgende activering van de hypoxie- induceerbare factor-2a (HIF-2a) bijdragen aan de progressie van verschillende kankers. MK-6482 is een HIF-2a-inhibitor die de heterodimerisatie van HIF-2a met HIF-1b blokkeert en regressie induceert in nierkankermodellen met xenograft muizen. Tijdens het ASCO GU-congres werden de resultaten van deze fase 1/2-studie gepresenteerd en bediscussieerd door dr. Choueiri (abs. 611). Patiënten met uitgezaaide nierkanker die ten minste één voorafgaande therapie hadden ondergaan, werden geïncludeerd in deze studie met MK-6482. Het primaire eindpunt van de studie was veiligheid. De belangrijkste secundaire eindpunten waren objectieve respons, duur van de respons en progressievrije overleving. 55 patiënten werden geïncludeerd in de studie, waarvan de meesten zwaar voorbehandeld waren (mediaan drie behandelingen (1-9)). Van deze patiënten was 67% refractair aan anti-PD-1- en anti-VEGF-behandelingen. Bij een mediane follow up van 13 maanden bedroeg de objectieve respons 24%. Bij 80% van de patiënten was de tumor onder controle tijdens de behandeling (complete respons + partiële respons + stabiele ziekte). Bij 67% van de patiënten was de tumor gekrompen. De mediane progressievrije overleving was 11 maanden. De meeste patiënten konden de behandeling goed verdragen. De meest voorkomende graad 3-bijwerkingen waren bloedarmoede (26%) en hypoxie (15%). In slechts 2% van de patiënten moest de behandeling gestopt worden omwille van bijwerkingen. Bij 16 patiënten (29%) kon de behandeling na 12 maanden verder gezet worden. Volgens dr. Strijbos zijn dit veelbelovende resultaten. "De studie includeerde een redelijk aantal patiënten waarbij 80% een klinisch voordeel deed met deze behandeling. De toxiciteit was aanvaardbaar en beperkte zich tot anemie en hypoxie, wat te verwachten nevenwerkingen zijn gezien de studiemedicatie inwerkt op deze pathway. Een fase 3-studie in een gelijkaardige populatie wordt gepland. MK-6482 zou bij positieve resultaten een nieuwe optie kunnen worden voor de behandeling van gevorderde nierkankerpatiënten. Omdat het middel goed wordt verdragen, zou het in de toekomst misschien ook kunnen gecombineerd worden met andere behandelingen zoals immunotherapie", concludeert dr. Strijbos. De tweede studie die dr. Strijbos selecteerde, gebruikte een nieuw oraal geneesmiddel, sitravatinib. Sitravatinib grijpt in op een aantal nieuwe pathways om zo de micro-omgeving van de tumor wat vriendelijker te maken voor immunotherapie. Sitravatinib is een receptortyrosinekinaseremmer gericht op TAM-receptoren (Tyro3, Axl, MerTK), 'split family'-receptoren (VEGFR2 en c-Kit) en c-Met. Een directe biologische activiteit tegen uitgezaaide nierkanker kan verwacht worden en ook het effect van immunotherapie met nivolumab wordt versterkt door het verminderen van immunosuppressieve regulerende T-cellen, myeloïde afgeleide suppressorcellen en type 2-tumorgeassocieerde macrofagen. Aangezien een combinatie van deze twee geneesmiddelen goed lijkt te werken in o.a. blaaskanker, werd deze combinatie ook getest in nierkanker. Het belangrijkste doel van de studie was om te zien of patiënten de combinatie goed konden verdragen. Tevens werd de optimale dosis van sitravatinib bepaald. Dr. Msaouel presenteerde de resultaten van deze single-arm fase I/II-studie waarbij de combinatie sitravatinib en nivolumab werd onderzocht bij patiënten met een lokaal gevorderde of uitgezaaide nierkanker refractair aan maximaal twee voorgaande anti-VEGF- therapieën (sunitinib, pazopanib). De studie randomiseerde 38 patiënten. Bij 34 patiënten kon een respons na ?12 weken geanalyseerd worden. Bij 82% van de patiënten was de tumor gekrompen. Een objectieve respons werd waargenomen bij 38% van de patiënten en bij 67% van de patiënten was sprake van een stabilisatie van de ziekte voor een periode van zes maanden of meer. Dr. Strijbos benadrukte de progressievrije overleving van 10 maanden, die met nivolumab in monotherapie beduidend kleiner is. "Een klinisch voordeel van 94% net als de langdurige respons in deze moeilijk behandelbare populatie zijn eveneens zeer indrukwekkend. De meest voorkomende behandelingsgerelateerde bijwerkingen zijn vermoeidheid en diarree. Slechts 10% van alle patiënten stopte met de behandeling vanwege bijwerkingen. Een dosis van 120 mg sitravatinib eenmaal per dag in combinatie met nivolumab gaf de beste resultaten. De onderzoekers plannen dan ook een grotere follow-upstudie met sitravatinib 120 mg/d en nivolumab", vat dr. Strijbos samen.