Trodelvy (sacituzumab govitecan) wint Galenusprijs voor Geneesmiddelen 2021

In dit artikel focussen we op Trodelvy, een nieuwe behandeling voor patiënten met triple negatieve borstkanker (TNBC). Wij hadden een gesprek met dr. Kevin Punie, werkzaam binnen het UZ Leuven en actief binnen het multidisciplinair borstcentrum, over de ontwikkeling en recente studieresultaten van deze veelbelovende molecule. Sacituzumab govitecan (SG) kan worden gebruikt bij de behandeling van volwassen patiënten met inoperabel of uitgezaaide/gemetastaseerde TNBC. Het kan worden toegepast bij patiënten die twee of meer eerdere systemische therapieën hebben gekregen, waaronder ten minste één voor gevorderde ziekte. Hierdoor vormt het voor de meerderheid van patiënten met gemetastaseerd TNBC (mTNBC) een behandelingsoptie vanaf de tweede lijn in de gevorderde setting. SG is een antilichaam-geneesmiddelenconjugaat en bestaat uit drie bestanddelen: een monoklonaal antilichaam dat gekoppeld is via een linker aan een kleine molecule, SN-38. Het monoklonale antilichaam is zo ontwikkeld dat het het Trop-2-eiwit, een transmembraan calciumsignaaltransducer met een expressie in meer dan 90% van de borstkankercellen, herkent en zich daaraan hecht. Als SG eenmaal aan het eiwit gehecht is, wordt het door de cel opgenomen waarna SN-38 actief wordt vrijgezet. SN-38, de actieve metaboliet van irinotecan behoort tot de groep van de topo- isomeraseremmers.Het blokkeert topo-isomerase I, een enzym dat betrokken is bij het kopiëren van cel-DNA, dat nodig is om nieuwe cellen aan te maken. Van de 11.000 borstkankers die elk jaar in België gediagnosticeerd worden, zijn er ongeveer 1.000 die als triple negatief worden gecategoriseerd. Bij deze vorm van borstkanker heeft de tumor geen receptoren voor oestrogeen en progesteron en is er ook geen sprake van overexpressie of amplificatie van het HER2-eiwit. In vergelijking met andere borstkankersubtypes treft TNBC een jongere patiëntenpopulatie. De prognose voor dit type borstkanker is helaas veel ongunstiger en de behandelingsmogelijkheden zijn lange tijd beperkt gebleven. In vergelijking met andere types borstkanker in de gemetastaseerde setting is de prognose van mTNBC duidelijk slechter. De mediane globale overleving (OS) voor patiënten met mTNBC is ongeveer 17 maanden, significant minder dan de mediane OS voor hormoonreceptorpositieve en HER2-positieve patiënten. Er trad bij mTNBC in tegenstelling tot bij de andere borstkankersubtypes geen verbetering op van de prognose tijdens de laatste twee decades. Een studie in fase I-II bij 108 patiënten met mTNBC toonde een objectief therapieresponspercentage (RR) van 33%, een mediane ziektevrije overleving (PFS) van 5,5 maanden en een mediane OS van 13 maanden (1). Deze resultaten leidden tot het opzetten van een fase III-studie, de ASCENT-studie. Deze internationale, multicentrische, 'open label' fase III-studie includeerde 529 patiënten met lokaal gevorderd inoperabel of mTNBC. Patiënten moesten minstens één eerdere behandeling gekregen hebben voor gemetastaseerde ziekte bij progressie binnen 12 maanden na beëindiging van de neoadjuvante of adjuvante chemotherapie, of twee voorgaande behandelingen in de gemetastaseerde setting bij later herval of bij primair gemetastaseerde ziekte. Er was geen maximaal voorafgaand aantal lijnen chemotherapie, hetgeen uitzonderlijk is in een registratiestudie. Hierdoor waren de patiënten die in ASCENT geïncludeerd werden, zwaar voorbehandeld (mediaan vier voorafgaande chemotherapielijnen). Ook patiënten met hersenmetastasen werden toegestaan in de studie indien ze behandeld en klinisch stabiel waren bij inclusie. Patiënten werden gestratificeerd naar het aantal voorafgaandelijke chemotherapieregimes voor gevorderde ziekte en naar de al dan niet aanwezigheid van hersenmetastasen. Randomisatie gebeurde 1/1 naar SG, 10 mg/kg intraveneus, op dag 1 & 8, alle 21 dagen of naar een monochemotherapie volgens keuze van de behandelende geneesheer (keuze tussen capecitabine, eribuline, vinorelbine, gemcitabine). De behandeling ging door tot progressie of tot onaanvaardbare toxiciteit. Het primaire eindpunt van de studie was PFS in de populatie zonder hersenmetastasen bij inclusie (op basis van een centrale geblindeerde evaluatie gezien het 'open label'-design). Secundaire eindpunten waren onder andere PFS in de algemene populatie, OS, globale RR, de duur van respons, de tijd tot respons, veiligheid en levenskwaliteit. PFS in de populatie zonder hersenmetastasen was drie keer langer voor patiënten behandeld met SG in vergelijking met patiënten die behandeld waren met chemotherapie (2). De mediane PFS bedroeg 5,6 maanden voor patiënten behandeld met SG versus 1,7 maanden voor patiënten in de chemotherapiegroep. Het komt neer op een vermindering van 59% van het risico op progressie of overlijden. De mediane OS was 12,1 maanden voor patiënten zonder hersenmetastasen die werden behandeld met SG versus 6,7 maanden voor patiënten in de chemotherapiegroep. Daarnaast was er een vermindering van 52% van het risico op progressie of overlijden bij patiënten die werden behandeld met SG, met een hazard ratio van 0,48. Dat komt neer op een reductie van 52% van het risico op overlijden. Het voordeel van SG werd gezien in alle vooraf gespecificeerde subgroepen, inclusief patiënten die eerder behandeling met PD-1- of PD-L1-remmers hadden gekregen. Het percentage patiënten met een objectieve respons was beduidend hoger met SG dan met chemotherapie (35% vs. 5%). Dit overtuigend voordeel in efficaciteit van SG boven chemotherapie is dus hoogst significant en klinisch relevant in een setting waar standaardchemotherapie helaas bijzonder weinig activiteit vertoont. Wanneer we focussen op de subgroep met snel herval die maar één chemotherapieregime gekregen heeft in de metastatische setting, is er een gelijkaardig voordeel van SG in vergelijking met chemotherapie als in de totale populatie zowel voor PFS als voor OS (3). De meest voorkomende behandelingsgerelateerde nevenwerkingen (AE's) waren neutropenie (63% met SG vs. 43% bij chemotherapie), diarree (59% vs. 12%), misselijkheid (57% vs. 26%), alopecia (46% en 16%; doch niet optimaal interpreteerbaar gezien vaak voorafbestaande alopecia bij start therapie, alopecia is te verwachten bij behandeling met SG), vermoeidheid (45% vs. 30%), en bloedarmoede (34% en 24%). De meest voorkomende behandelingsgerelateerde AE's van graad 3 of hoger waren neutropenie (51% met SG vs. 33% met chemotherapie), leukopenie (10% en 5%), diarree (10% en <1%), bloedarmoede (8% en 5%), en febriele neutropenie (6% en 2%). Omwille van neutropenie kregen 49% van de patiënten die werden behandeld met SG binnen de ASCENT- studie een ondersteuning van groeifactoren. Dosisverlagingen te wijten aan AE's kwamen met vergelijkbare frequentie voor in de twee groepen (22% bij SG vs. 26% met chemotherapie). We onthouden ook dat de behandeling met SG niet leidde tot cardiovasculaire toxiciteit. Er geen neuropathie >graad 2 werd vastgesteld noch interstitieel longlijden > graad 3. De behandeling met SG heeft globaal een aanvaardbaar tolerantieprofiel mits dosisreductie(s) worden toegepast zo vereist. Stopzetting van de therapie met SG omwille van nevenwerkingen bleek slechts noodzakelijk bij 4,7%, ondanks het feit dat deze patiënten in de ASCENT-studie uitgebreid werden voorbehandeld. Behandeling met SG biedt ook een voordeel op de levenskwaliteit in vergelijking met chemotherapie. De tijd tot relevante verslechtering van de globale levenskwaliteit was significant langer voor SG dan bij patiënten behandeld met chemotherapie. De doeltreffendheid van SG met een duidelijke verbetering van PFS en OS in vergelijking met chemotherapie, en dit gecombineerd met beheersbare bijwerkingen en uitstel van verslechtering van de levenskwaliteit, hebben tot gevolg dat dit product moet worden beschouwd als de nieuwe standaardbehandeling bij mTNBC na twee eerdere lijnen met chemotherapie, waarvan minstens één in de gevorderde setting. In deze setting van voorbehandeld mTNBC bieden de huidig beschikbare chemotherapie-opties helaas weinig perspectief. Hopelijk wordt Trodelvy dan ook spoedig terugbetaald in België voor patiënten met mTNBC die voor deze behandeling in aanmerking komen. Het innovatief werkingsmechanisme gekoppeld aan de klinische werkzaamheid maken van Trodelvy een terechte winnaar van de Galenusprijs 2021 voor Geneesmiddelen.