Nog even terugkomen op het SABCS 2019

Was SABCS 2019 een topjaar? Volgens prof. Hannelore Denys (kliniekhoofd medische oncologie, UZ Gent) was het geen grand cru jaar. Enkele resultaten staken er wel boven uit. Vooral dan in de populatie borstkankerpatiënten met een HER2-overexpressie (HER2+). Dit artikel heeft niet de bedoeling om de vele interessante presentaties op het SABCS nog eens te herhalen, maar wel om drie belangrijke presentaties bij HER2+-borstkankerpatiënten nog eens onder jullie aandacht te brengen. Twee studies werden uitgevoerd bij het primaire HER2+-borstkanker, APHINITY en ATEMPT. De HER2CLIMB-studie werd uitgevoerd bij gemetastaseerde HER2+-borstkanker. Het idee om bij patiënten met een HER2-overexpressie een duale HER2-blokkade uit te voeren kwam er omdat er na een adjuvante behandeling met trastuzumab toch ongeveer 30% een recidief deden. Het toevoegen van pertuzumab aan de behandeling met trastuzumab en chemotherapie kon misschien voor een nog grondigere HER2-blokkade zorgen. Pertuzumab is, net als trastuzumab, een recombinant gehumaniseerd monoklonaal antilichaam dat zich specifiek bindt aan de HER2-receptor. De APHINITY-studie is een fase III-studie waarvan in een eerste analyse werd aangetoond dat toevoeging van pertuzumab aan de adjuvante behandeling met trastuzumab en chemotherapie de invasief ziektevrije overleving (IDFS) statistisch significant verbeterde. Pertuzumab in combinatie met trastuzumab en chemotherapie is sindsdien dan ook de standaard adjuvante behandeling voor borstkankerpatiënten met overexpressie van HER2 en een hoog risico. Prof. Martine Piccart (Bordet) had dit jaar de eer om de resultaten te presenteren van de vooraf geplande tweede tussentijdse analyse na 74,1 maanden mediane follow-up. Primair eindpunt, iDFS (gedefinieerd als de tijdsperiode zonder invasief herval of overlijden) bedroeg na zes jaar follow-up 90,6% in de groep met trastuzumab + pertuzumab (TP) en 87,8% in de groep met trastuzumab + placebo (T) ( HR: 0,76 [95% CI: 0,64-0,91]). Het verschil tussen beide groepen in de intent-to-treat populatie is gestegen met een langere follow-up (2,8% na zes jaar versus 1,7% na vier jaar). Bij subanalyse merken we dat toevoeging van pertuzumab enkel een voordeel toont bij borstkankers met positieve klieren (delta 4,5%). De hormoonreceptorstatus daarentegen heeft geen invloed op het resultaat van het al dan niet toevoegen van pertuzumab. Een vermindering van herval op afstand (5,9% vs. 7,7%) en in locoregionale recidieven (1,2% vs. 2,0%) is verantwoordelijk voor de verlengde iDFS in de TP-populatie. Vermeldenswaard is dat binnen die groep ongeveer een derde van de recidieven op afstand gerelateerd is aan hersenmetastasen, wat volledig in lijn is met data gerapporteerd in andere studies met hoogrisicoborsttumoren. Belangrijk is dat de incidentie van primaire cardiale events minder bleef dan 1% in beide groepen. Deze zesjaarsresultaten van de APHINITY- studie bevestigen het klinisch voordeel van een duale HER2-blokkade. Verdere follow-up van deze patiënten is zeer belangrijk om het mogelijke voordeel van pertuzumab op de totale overleving te bepalen. Een derde tussentijdse analyse staat gepland binnen 2,5 jaar. Een finale overlevingsanalyse komt er pas na 640 sterfgevallen in de studie. Trastuzumab emtansine (T-DM1) is een antilichaam-geneesmiddelconjugaat gericht tegen de humane epidermale receptor 2 (HER2). Trastuzumab bindt aan de HER2-receptor en zorgt ervoor dat het cytotoxische middel DM1 selectief wordt afgegeven in tumorcellen die HER2 tot overexpressie brengen. T-DM1 heeft in vroegere studies reeds zijn efficaciteit bewezen, zowel bij een gemetastaseerde HER2+-borstkanker als bij een primaire HER2+-borstkanker, met invasieve restziekte na een op een taxaan gebaseerde en HER2- gerichte neoadjuvante behandeling. Tijdens het symposium werden de resultaten van de ATEMPT-studie gepresenteerd, een gerandomiseerde, multicentrische fase II-studie. Daarin werd nagegaan of adjuvante behandeling met T-DM1 bij patiënten met een borstkanker in stadium I met overexpressie van HER2 geassocieerd wordt met een klinisch aanvaardbare ziektevrije overleving (DFS) en of T-DM1 minder toxisch is dan de combinatie paclitaxel en trastuzumab (TH). Patiënten met een HER2+-borstkanker in stadium I werden 3:1 gerandomiseerd naar T-DM1 (N=383) of naar TH (N=114). De studie is onvoldoende gepowered om het verschil in efficaciteit in beide behandelingsgroepen te evalueren. Bij een mediane follow-up van drie jaar werden er in totaal tien ziekte-events gerapporteerd in de T-DM1-groep (1 recidief op afstand, 2 lokale recidieven, 3 contralaterale borstkankers, 1 overlijden als gevolg van terugkerende borstkanker, 3 sterfgevallen door andere oorzaken) en zeven in de TH-groep (2 recidieven op afstand, 4 lokale recidieven, en 1 contralaterale borstkanker). De ziektevrije driejaarsoverleving was 97,5% voor patiënten in de T-DM1-groep en 93,2% in de TH-groep. Klinisch relevante toxiciteiten werden gedefinieerd als een niet-hematologische toxiciteit graad 3 of hoger, een neurotoxiciteit graad 2 of hoger, een hematologische toxiciteit graad 4 of hoger, een febriele neutropenie, of elke toxiciteit die uitstel of stoppen van de behandeling vereist. De studie toont een gelijk aantal klinisch relevante toxiciteiten (46%) in elke groep. Patiënten die TH kregen ervaarden meer neurotoxiciteit (23% versus 11%). Van de patiënten die de behandeling stopten omwille van T-DM1-toxiciteit deed ongeveer 40% dit binnen de zes maanden na de start van de behandeling. Wel is het zo dat 66% van de patiënten die stopten met T-DM1 omwille van toxiciteit hun behandeling met trastuzumab konden verder zetten. Tijdens de studie werd de patiënten ook gevraagd om vragenlijsten in te vullen waarbij de levenskwaliteit werd gemonitord. Ook werd via een 'patient reported outcome'-vragenlijst (PRO) gekeken naar specifieke symptomen eigen aan de behandeling, zoals neuropathie en haaruitval. Patiënten in de TH-groep hadden een aanzienlijk lagere gemiddelde totale FACT-B-score, vooral op 12 weken en op 18 maanden. Matige tot ernstige zintuiglijke neuropathie bedroeg 8% na 12 weken voor patiënten die T-DM1 kregen en bereikte het hoogste niveau van 15% op 18 maanden. Matige tot ernstige zintuiglijke neuropathie was 35% op 12 weken en 26% op 18 maanden voor patiënten in de TH-groep (p<0,001 op 12 weken en p=0,018 op 18 maanden). Haaruitval in week 12 was 13% in de T-DM1-groep tegenover 77% in de TH-groep (p<0,001). ATEMPT toont de eerste resultaten van T-DM1 in monotherapie als adjuvante behandeling voor stadium I-borstkanker met overexpressie van HER2. Deze behandeling werd geassocieerd met zeer weinig recidieven in de studiepopulatie, maar de follow-up van deze studie is nog te kort. Patiënten die met T-DM1 behandeld worden, zouden een betere levenskwaliteit hebben vooral tijdens de eerste 12 weken van de behandeling. Op basis van deze resultaten lijken er nu twee behandelingen beschikbaar in deze curatieve setting voor vrouwen met een borstkanker met een laag risico en overexpressie van HER2. T-DM1 kan een oplossing zijn voor die patiënten waarvan verwacht kan worden dat ze een TH- behandeling niet goed gaan verdragen. Verder onderzoek blijft noodzakelijk waarbij misschien moet worden gekeken naar een T-DM1- behandeling van kortere duur. De resultaten van de HER2CLIMB-studie bij patiënten met een gemetastaseerde borstkanker met een overexpressie van HER2 die reeds behandeld waren met trastuzumab, pertuzumab of T-DM1, waren dit jaar waarschijnlijk wel het belangrijkste nieuws van SABCS. We weten dat 15 tot 20% van de patiënten die jaarlijks gediagnosticeerd worden met borstkanker, een overexpressie van de HER2-receptor vertonen. Tussen de 30% en 50% van deze patiënten ontwikkelen op een bepaald moment hersenmetastasen, waarvoor momenteel nog geen effectieve behandeling beschikbaar is. Tucatinib is een orale tyrosinekinaseremmer die zeer specifiek is voor HER2 met minimale remming van de EGFR-receptor, die in een fase 1b-studie een veelbelovende activiteit heeft aangetoond in deze patiëntenpopulatie. In deze dubbelblinde, multicentrische studie werden 612 patiënten met een lokaal gevorderde of gemetastaseerde HER2+-borstkanker die al behandeld waren met trastuzumab, pertuzumab en T-DM1, 2:1 gerandomiseerd naar tucatinib of placebo, in combinatie met capecitabine en trastuzumab. Patiënten met al dan niet behandelde hersenmetastasen waarvoor niet onmiddellijk lokale therapie vereist was, maakten in elke behandelingsgroep ongeveer de helft uit van alle patiënten. Het primaire eindpunt is progressievrije overleving volgens RECIST 1.1-criteria met geblindeerde, onafhankelijke centrale beoordeling voor de eerste 480 geïncludeerde patiënten. Secundaire eindpunten zijn onder andere progressievrije overleving bij patiënten met hersenmetastasen en totale overleving in alle 612 patiënten. Het primaire eindpunt, progressievrije overleving na een jaar, bedroeg 33,1% in de tucatinib-combinatiegroep en 12,3% in de placebo-combinatiegroep (HR 0,54; P<0,001). De mediane duur van de progressievrije overleving was respectievelijk 7,8 maanden en 5,6 maanden. De totale overleving na twee jaar was 44,9% in de tucatinib-combinatiegroep en 26,6% in de placebo-combinatiegroep (HR 0,66; P=0,005), en de mediane totale overleving was respectievelijk 21,9 maanden en 17,4 maanden. Bij de patiënten met hersenmetastasen was de progressievrije overleving na een jaar 24,9% in de tucatinib-combinatiegroep en 0% in de placebo-combinatiegroep (HR 0,48; P<0.001). De mediane progressievrije overleving was respectievelijk 7,6 maanden en 5,4 maanden. Veel voorkomende bijwerkingen in de tucatinibgroep waren diarree, hand- en voetsyndroom, misselijkheid, vermoeidheid en braken. Diarree en verhoogde aminotransferaseniveaus van graad 3 of hoger kwamen vaker voor in de tucatinib-combinatiegroep dan in de placebo-combinatiegroep. Slechts 6% van de patiënten in de tucatinib-combinatiegroep en 3% van de patiënten in de placebo-combinatiegroep stopten met de behandeling omwille van bijwerkingen. Bij deze zwaar voorbehandelde patiënten met gemetastaseerde borstkanker met overexpressie van HER2, waaronder de helft patiënten met hersenmetastasen, bleek de combinatie tucatinib, trastuzumab en capecitabine een zeer effectieve behandeling. Ook patiënten met hersenmetastasen behaalden een significant voordeel.