Nieuws van het San Antonio Breast Cancer Symposium (deel 2)

Wanneer een patiënte gediagnosticeerd wordt met een triple- negatieve gemetastaseerde borstkanker (mTNBC), hetzij de novo hetzij na relaps, wordt er volgens prof. dr. Denys altijd een PD-L1-test uitgevoerd. Bij 40% van de patiënten is deze test positief en wordt immunotherapie in combinatie met chemotherapie opgestart. Bij een negatieve PD-L1-test beperken we ons tot chemotherapie. Daarnaast mogen we niet vergeten om de germline BRCA (g BRCA)- mutatiestatus te bepalen want voor die patiënten beschikken we over de PARP-remmers. Dit jaar waren er op het SABCS twee presentaties over de eerstelijnsbehandeling van mTNBC. De eerste studie was de KEYNOTE-355-studie waarbij de rol van de chemotherapiepartner nader bestudeerd werd. We weten dat de KEYNOTE-355-studie meer dan 800 patiënten met een mTNBC geïncludeerd heeft. Patiënten hadden geen vroegere behandeling gekregen in de gemetastaseerde setting en hadden een interval van minstens zes maanden sinds hun laatste adjuvante of neo-adjuvante behandeling. Ze werden gerandomiseerd, 2 tegen 1, naar chemotherapie al dan niet met pembrolizumab (pembro). De chemotherapie mocht door de behandelende arts gekozen worden uit nab-paclitaxel (nab), paclitaxel (pac) en de combinatie carboplatine- gemcitabine (carbo-gem). Meer dan de helft van de patiënten kreeg de combinatie carbo-gem tegenover slechts 13% die pac kregen. Sinds ASCO 2020 weten we dat er voor ziektevrije overleving (PFS) enkel een significant verschil gezien wordt in het voordeel van pembrolizumab in die groep patiënten met een tumor PD-L1 gecombineerde positieve score (CPS) van 10 of meer, met een mediane PFS van 9,7 maanden versus 5,6 maanden. Deze subgroepanalyse toonde aan dat de combinatie pembro en chemotherapie de PFS verlengde ongeacht welke chemotherapie er gekozen werd (zie figuur 1). Prof. dr. Denys merkte echter op dat de keuze voor een optimale chemotherapiepartner in feite niet kan gemaakt worden omdat de studie onvoldoende krachtig is om een dergelijke vergelijking te maken. Bovendien was de keuze over welke chemotherapie gegeven werd een niet- gerandomiseerde keuze van elke individuele onderzoeker. Het is duidelijk dat iedereen toch wel uitkijkt naar de overlevingsdata van deze KEYNOTE-355-studie. Momenteel beschikken we over drie studies in deze indicatie. Wat PFS betreft zijn er nu twee positieve studies: de IMpassion 130, waarbij atezolizumab (atezo) in combinatie met nab-pac een winst van 2,5 maanden aantoonde en deze KEYNOTE-355 met een winst van 4,1 maanden voor de combinatie pembro en chemotherapie. Daar tegenover staat de negatieve IMpassion 131 met de combinatie atezo en pac. Een voordeel wat betreft globale overleving (OS) werd enkel aangetoond met de IMpassion130, vandaar het belang van de overlevingsdata van de KEYNOTE-355-studie. Maar misschien is er wel een uitdager voor de eerstelijnsbehandeling van mTNBC. Op het SABCS 2021 werd immers een cohorte uit de IPATunity 130 voorgesteld met de AKT-inhibitor ipatasertib. We weten dat ongeveer 35% van de TNBCs mutaties vertonen in de PIK3CA/ AKT1/PTEN- pathway, waardoor AKT-inhibitie een aanlokkelijke strategie lijkt te zijn. Ipatasertib in combinatie met pac had bovendien in een gerandomiseerde fase 2-studie, de LOTUS-studie, bij mTNBC-patiënten, al bewezen de PFS te verlengen in vergelijking met pac + placebo. Bij patiënten met PIK3CA/ AKT1/PTEN-mutaties was deze winst in PFS nog meer uitgesproken, wat meteen rationale was voor een gerandomiseerde fase 3-studie in deze populatie. Logisch dat er uitgekeken werd naar de resultaten van deze fase 3-studie, de IPATunity 130. In deze studie werden 255 patiënten met een mTNBC en PIK3CA/ AKT1/PTEN-mutaties geïncludeerd. Ze hadden nog geen chemotherapie gekregen in de gemetastaseerde setting en het interval tussen het beëindigen van de adjuvante of neo-adjuvante behandeling moest tenminste 12 maanden bedragen. Patiënten werden gerandomiseerd, 2 tegen 1, tussen paclitaxel al dan niet met ipatasertib. De resultaten toonden geen voordeel in PFS voor de toevoeging van ipatasertib na een mediane follow-up van 8,3 maanden. Mediane PFS voor ipatasertib en pac was 7,4 maanden versus 6,1 maanden in de placebo- en pac-groep. Ook een verkennende biomarkeranalyse van de ASCENT-studie bij patiënten die al meer dan twee behandelingslijnen voor mTNBC gekregen hadden, werd op het SABCS voorgesteld. In de ASCENT- studie wordt sacituzumab govitecan (SG) vergeleken met chemotherapie. Op ESMO 2020 werden PFS- en OS-resultaten al gepresenteerd waarbij vooral bij globale overleving een indrukwekkend voordeel werd gezien bij die patiënten die SG kregen, namelijk van 6,7 maanden naar 12,1 maanden. In deze biomarkeranalyse wilden de onderzoekers nagaan of er een link was tussen de mate van Trop-2-expressie en de doeltreffendheid van dit product. Daarnaast werd ook de link tussen de g BRCA1/2-mutatiestatus en efficiëntie van SG bekeken. Om de Trop-2-expressie te meten werd via een gevalideerde immunohistochemietest op een primair of metastatisch biopt of chirurgisch specimen, een H-score bepaald. Drie niveaus werden gedefinieerd: een Trop-2 Low (H-score < 100), een Trop-2 Medium (H-score 100-200) en een Trop-3 High (H-score 200-300). De resultaten toonden dat er betere responspercentages werden gezien bij die patiënten die behandeld waren met SG en een medium of high Trop-2 H-score hadden in vergelijking met zij die behandeld werden met chemotherapie naar keuze van de onderzoeker. SG scoorde bovendien ook hoger dan chemotherapie ongeacht de g BRCA1/2-mutatiestatus. Prof. dr. Denys beëindigde het eerste deel van haar presentatie met een aantal 'take home messages'. Wat betreft immunotherapie voor mTNBC beaamt ze dat we niettegenstaande de gemaakte vooruitgang de laatste jaren zeker nog niet kunnen beweren dat mTNBC een chronische aandoening geworden is. PD-L1 is verre van een perfecte biomarker, maar momenteel beschikken we over niets beters. En gebruik de chemotherapiepartner en de diagnostische tool zoals ze in de studies beschreven staan. Wat betreft de PIK3CA-pathway hebben we na twee positieve fase 2-studies (LOTUS en PAKT) nu plots een negatieve fase 3-studie met ipatasertib. Betekent dit nu opeens het einde voor AKT- inhibitie in mTNBC? Prof. dr. Denys meent dat er moet gewacht worden op de resultaten van de CAPITELLO-studie in eerste lijn mTNBC, een studie van 800 patiënten met capivasertib. Ook de PARP-remmers mogen we volgens prof. dr. Denys zeker nog niet aan de kant schuiven. Zowel de EMBRACA- als de OlympiA-studie toonden een duidelijk PFS-voordeel, echter zonder winst in OS. Bovendien is de levenskwaliteit met dit type medicatie beduidend beter in vergelijking met chemotherapie. Volgens prof. dr. Denys vormen de 'antibody drug conjugates' (ADC) een uitdagende nieuwe klasse van geneesmiddelen in de behandeling van het mTNBC. Sacituzumab govitecan mag nu al beschouwd worden als standaardbehandeling voor mTNBC na twee eerdere behandelingslijnen en deze SABCS heeft aangetoond dat het zelfs niet nodig is om de Trop-2 te bepalen. De vraag mag dan ook terecht gesteld worden naar het gebruik van SG vroeger in de behandeling. Daarnaast zijn er nog een aantal nieuwe combinaties in onderzoek. Prof. dr. Denys vermeldt een andere ADC zoals ladiratuzumab vedotin in combinatie met immunotherapie of PARP-remmers in combinatie met immunotherapie. Heel veel data die we mogen verwachten in de komende jaren. Bij patiënten met een estrogeenreceptorpositieve (ER+), Her2-negatieve (Her2-) gemetastaseerde borstkanker wordt het merendeel behandeld met een hormonale behandeling (ET) in combinatie met een CDK4/6-inhibitor. Uiteindelijk wordt de patiënt echter hormonaalresistent. Meestal wordt dan bij deze patiënt een NGS-onderzoek uitgevoerd om na te gaan of er een PIK3CA-mutatie gevonden kan worden. Dat geeft dan de mogelijkheid om deze patiënten te behandelen met alpelisib in combinatie met ET, of met everolimus in combinatie met ET, of PARP-remmers. Als echter de hormonale behandelingsmogelijkheden uitgeput zijn, dan zijn we beperkt tot chemotherapie. Op SABCS 2020 werden een aantal nieuwe data voor dit luminale type borstkanker voorgesteld. Er was de OS-update van de MONALEESA 7-studie en drie studies in de hormonaalresistente setting. Zo was er de BYLieve Cohort B, die de waarde van alpelisib na CDK4/6-inhibitoren naging. Daarnaast waren er nog twee studies die bekeken of het mogelijk is om de hormonale resistentie om te keren, een fase 3-studie met entinostat en een fase 2-studie met alisertib. Tenslotte was er ook nog een studie met een nieuw chemotherapeuticum in de CONTESSA-studie (zie figuur 2). Prof. dr. Denys startte met de fase 3-trial CONTESSA waarbij tesetaxel met een gereduceerde dosis capecitabine vergeleken werd met capecitabine in patiënten met een Her2-, ER+ gemetastaseerde borstkanker die eerder al een taxaan gekregen hadden. Tesetaxel (Tese) is een nieuw oraal taxaan en in tegenstelling tot paclitaxel (pacli) en docetaxel (doce) wordt het niet verwijderd uit het digestief systeem door de P-glycoproteïnepomp waardoor het leidt tot een hogere biobeschikbaarheid. Het heeft een lange halfwaardetijd, 8 dagen, in tegenstelling tot de 12 uur van pacli en doce. Tese veroorzaakt geen hypersensitiviteitsreacties en weinig alopecia en neuropathie. Bovendien vertoonde Tese in monotherapie in een fase 2- studie bemoedigende resultaten met een responspercentage van 45%. De CONTESSA-studie includeerde patiënten met maximum één eerdere chemotherapie in de metastatische setting. Het aantal hormonale behandelingen was niet gelimiteerd. Patiënten moesten wel één behandeling met een taxaan gekregen hebben in de adjuvante of in de neo-adjuvante setting. Ze werden gerandomiseerd naar tesetaxel, oraal, op dag 1, eens om de drie weken in combinatie met capecitabine (cape), oraal, maar aan een gereduceerde dosis van 825 mg/m2 tweemaal per dag of naar cape oraal, aan de standaarddosis van 1.250 mg/m2 tweemaal per dag. De resultaten voor progressievrije overleving (PFS) waren in het voordeel van de combinatie Tese + cape met een significante verbetering in PFS van 2,9 maanden (p = 0,003). Ook de responspercentages waren beter voor de combinatie Tese + cape. Globale overlevingsdata zijn momenteel nog immatuur, maar een finale analyse wordt verwacht in 2022.Logischerwijs zijn er meer nevenwerkingen te zien als je behandeling geeft met twee producten in vergelijking met een monotherapie. Vooral neutropenie was veel meer aanwezig in de combinatiearm. Als gevolg van de verhoogde toxiciteit werd in de combinatiearm de behandeling ook meer beëindigd (23,1% versus 11,9%). Reden om behandeling te stoppen was dikwijls neutropenie of febriele neutropenie en ook dat werd meer gezien in de combinatiearm (4,2% versus 1,5%). In een tussentijdse conclusie vroeg prof. dr. Denys zich af of we bij deze patiënten deze combinatie wel nodig hebben? Had men niet beter gekozen voor een sequentieel gebruik van deze toch wel belovende molecule. Gedurende SABCS 2020 werd een OS-update van de MONALEESA 7-studie gepresenteerd. In deze studie werden pre- en perimenopauzale patiënten met een HR+/Her2- geavanceerde borstkanker behandeld met hormonale behandeling al dan niet met een toevoeging van ribociclib (ribo). Meer dan 600 toch wel jonge patiënten werden gerandomiseerd naar een hormonale behandeling (een aromatase-inhibitor (AI) of tamoxifen in combinatie met gosereline) waar dan al dan niet ribo werd aan toegevoegd. Bij de initiële analyse op 34,6 maanden was de mediane overleving nog niet bereikt. De analyse die op SABCS werd voorgesteld gebeurde na een mediane follow-up van 53,5 maanden en toonde een significant overlevingsvoordeel van meer dan 10 maanden voor die patiënten die ribo kregen (58,7 mnd versus 48 mnd). De studie toonde ook aan dat het toevoegen van ribo voor een verlenging zorgde van de overlevingstijd zonder chemotherapie en van de tijd waarop met chemotherapie moet gestart worden, wat volgens prof. dr. Denys klinisch toch wel erg belangrijk is. Ook naar de resultaten van de BYLieve cohort B-studie werd uitgekeken. Immers, de SOLAR-1-studie had op ESMO 2020 aangetoond dat er een PFS-voordeel is van ongeveer zes maanden voor patiënten met een PIK3CA-mutatie, die een combinatie van alpelisib en fulvestrant kregen. Het nadeel van deze studie is dat ze opgestart werd in een tijdperk dat CDK4/6-inhibitoren nog niet de standaardtherapie waren, waardoor slechts 5,9% van de geïncludeerde patiënten in de SOLAR-1-studie een CDK4/6-inhibitor had gekregen. Prof. dr. Denys vroeg zich dan ook af hoe we deze SOLAR-1-data momenteel moeten gebruiken. Als we kijken naar real-world gegevens dan leren we dat mediane PFS slechts 3,6 maanden bedraagt, wat voor behandeling er ook gegeven werd. Het is dan ook belangrijk om weten wat alpelisib nog doet na een behandeling met een CDK4/6-inhibitor. En dat was nu juist het doel van deze BYLieve Cohort B-studie. Op ASCO 2020 werden de data van de A-cohorte voorgesteld waarbij alpelisib (alp) in combinatie met fulvestrant werd gegeven aan patiënten die eerder een CDK4/6-inhibitor hadden gekregen in combinatie met een AI. Op het SABCS 2020 werden de resultaten gepresenteerd van die patiënten die eerder een CDK4/6-inhibitor in combinatie met fulvestrant (ful) hadden gekregen. Aan hen werd in deze cohorte van de studie alpelisib in combinatie met letrozole gegeven. Prof. dr. Denys plaatste de resultaten van SOLAR-1 en cohorte A en B van de BYLieve-studie naast elkaar, waarbij het onmiddellijk opvalt dat patiënten in de cohorte B slechts in een latere lijn de combinatie letrozole + alp kregen in vergelijking met de cohorte A (zie tabel 1). De PFS in de cohorte B bedroeg 5,7 maanden, wat gunstig lijkt te zijn als je het vergelijkt met beschikbare data na een behandeling met een CDK4/6-inhibitor, zeker als je er rekening mee houdt dat meer dan 80% van deze populatie al eerder progressie had vertoond op een AI en nu opnieuw behandeld werden met letrozole. Volgens prof. dr. Denys is het dan ook aannemelijk dat de meeste van deze patiënten een ESR1-mutatie vertonen waardoor het misschien zinvol zou kunnen zijn om bij hen alp te combineren met een product uit de nieuwe klasse SERDs. Bemoedigend is dat het aantal patiënten dat deze behandeling moet stopzetten wegens een ernstige nevenwerking fel is verminderd in vergelijking met vorige studies. Misschien is dat te verklaren, volgens prof. dr. Denys door de ervaring die medisch oncologen ondertussen hebben met dit geneesmiddel. Vervolgens besprak prof. dr. Denys twee studies die probeerden om de endocriene resistentie te veranderen. De eerste studie is de E2112-studie, een fase 3-studie met entinostat, een orale histone deacetylase (HDAC) inhibitor die in preklinisch onderzoek aangetoond heeft om letrozoleresistentie in een muismodel te overstijgen. Daarnaast beschikken we ook over data uit de fase 2-studie ENCORE 301, die aantoonde dat de toevoeging van entinostat aan exemestane leidde tot een verlenging van de OS van acht maanden. Op basis daarvan werd een fase 3-studie opgestart waarbij 600 patiënten met een eerdere progressie op een non-steroïdale AI en die hoogstens één chemotherapie hadden gekregen in de gemetastaseerde setting gerandomiseerd werden naar exemestane (exe) al dan niet in combinatie met entinostat (ent). De resultaten die op SABCS 2020 werden voorgesteld waren teleurstellend en toonden geen verschil noch voor PFS, noch voor OS. Een farmacodynamische analyse toonde nochtans aan dat bij entinostat behandelde patiënten wel degelijk een target inhibitie plaatsvond, maar dat dit niet correleerde met de PFS. Volgens prof. dr. Denys toont dit nog maar eens aan hoe belangrijk het is om een fase 3-confirmatiestudie te doen van veelbelovende fase 2-gegevens. De tweede studie was de TBCRC 041-studie die naging of een aurorakinase-inhibitor hormonale resistentie kon omkeren. Deze gerandomiseerde fase 2-studie includeerde 90 postmenopausale patiënten die eerder al fulvestrant gekregen hadden en randomiseerde ze naar de aurorakinase- inhibitor alisertib of naar alisertib in combinatie met fulvestrant. De hypothese was dat alisertib de resistentie tegenover fulvestrant kon overkomen. Ook dit bleek een negatieve studie te zijn waarbij de PFS in beide armen nagenoeg gelijk was (5,6 maanden voor alisertib alleen, en 5,1 maand voor de combinatie met fulvestrant). Prof. dr. Denys bevestigde dat CDK4/6-inhibitoren momenteel deel uitmaken van de standaardbehandeling voor dit type patiënten en dat elke patiënt dan ook deze medicatie zou moeten krijgen. Daar tegenover staat dat de activiteit van de verschillende post-CDK4/6-inhibitortherapieën momenteel verre van voldoende is. Bedoeling van een dergelijke therapie zou er moeten in bestaan om de OS te verbeteren, bij een verbeterde levenskwaliteit en met palliatie van symptomen. Heel wat studies, ook in ons land, zijn hiermee bezig.