Naar nieuwe standaarden voor behandeling rectumcarcinoom

? Rectumcarcinoom komt meer voor bij jongere personen. Andrea Cercek (New York) De incidentie van het rectumcarcinoom bij personen jonger dan 50 jaar (EO-CRC) is de afgelopen twee decennia gestegen. De oorzaak van deze toename van colorectale kanker op jongere leeftijd, vaak een late diagnose, is onbekend. Er komen niet meer kiemlijnmutaties voor en EO-CRC is genomisch en klinisch niet verschillend van het gewone CRC, de behandeling is gelijk. Onderzoek is nodig naar de pathogenese en therapie van EO-CRC, concludeerde dr. Cercek. ? Een nieuwe, bruikbare MRI-definitie van het rectum. Elleke Dresen (Leuven) Er is behoefte aan een ondubbelzinnige, nauwkeurige en reproduceerbare definitie van het rectum voor de planning van de therapie die voor sigmoïd- en rectumkanker uiteenloopt. Een team colorectale deskundigen (1) was het erover eens om 'de sigmoid take-off' te definiëren als de overgang van het mesorectum en het mesocolon. De 'sigmoid take-off' is de overgang van het verticale verloop van het mesorectum naar het horizontale of ventrale verloop van het sigmoïd (figuur 1), gevisualiseerd op resp. sagittale en axiale doorsnede op bij voorkeur MRI. De indeling van het rectum is teruggebracht tot proximaal en distaal, afgescheiden door een ingebeelde lijn die de oorsprong van de levatorspieren en het schaambeen verbindt op sagittale beelden. Ook al blijven er valkuilen en onderlinge meningsverschillen, toch zouden colorectale artsen deze definitie moeten hanteren om tumoren te lokaliseren, zei dr. Dresen. Ze besprak verder nog het nut van MRI voor detectie van laterale lymfeklieren en extramurale veneuze invasie. ? De aanpak is een uitdaging. Albert Wolthuis (Leuven) Door screeningcolonoscopie stijgt het aantal diagnoses en lokale resecties van rectumcarcinoom in een vroeg stadium. Een chirurgische of endoscopische excisie 'en bloc' en pathologisch onderzoek van het volledige resectiespecimen zijn standaardzorg. Wanneer hierin hoogrisicofactoren aanwezig zijn, adviseren de richtlijnen een aanvullende totale mesorectale excisie (TME). Een recente meta-analyse (2) bevestigde de 'klassieke' risicofactoren en vond een significante associatie tussen lymfekliermetastasen (LNM) en slechte differentiatie, hooggradige budding van de tumor, en lymfovasculaire invasie, maar niet voor de diepe invasie van de submucosa (DSI). Bij afwezigheid van andere risicofactoren bedroeg het absolute risico op lymfeklieren bij DSI 2,6%. De auteurs concludeerden dat een revaluatie van DSI als alleenstaande indicator voor oncologische chirurgie is aangewezen. Een lokaal recidief is zelfs zonder aanwezigheid van risicofactoren niet zeldzaam. Een recente Nederlandse studie (3) rapporteerde een lokaal recidiefpercentage van 22,7% na volledige lokale excisie (94%) van overwegend laag risico pT1-tumoren. Alhoewel aanvullende TME bij risicofactoren de standaardzorg is, blijft er onduidelijkheid over het risico en oncologische veiligheid van deze aanpak. Een meta-analyse (4) die TME na lokale resectie met primaire TME vergeleek, gaf een aanduiding dat het abdominoperineaal resectiepercentage hoger was en de pathologische kwaliteit van het resectiespecimen minder goed was. Er waren onvoldoende gegevens beschikbaar om de oncologische veiligheid te beoordelen. De multidisciplinaire aanpak van rectumcarcinoom in vroeg stadium is een afweging tussen het risico op recidief na lokale excisie en de morbiditeit van een aansluitende operatie. Adjuvante chemoradiotherapie (CRT) zou het resultaat na een lokale resectie kunnen verbeteren, maar is geen standaardzorg. Een meta-analyse (5) toonde aan dat de recidiefpercentages (tabel 1) voor adjuvante (C)RT en aanvullende chirurgie bij hoog risico pT1-, maar niet bij pT2-tumoren, vergelijkbaar waren. ? STAR-TREC-studie. Simon Bach (Birmingham) De STAR-TREC (6) -studie beoordeelde neoadjuvante behandeling voor rectumcarcinoom in een vroeg stadium ( < cT3b cN0, kleiner dan 4 cm). Deze fase 2-studie vergeleek preoperatieve behandeling met kort schema van radiotherapie of een klassieke CRT en aanvullend lokale excisie vs. primaire TME. De patiënten in de experimentele groep ondergingen ook TME bij een onvoldoend antwoord of bij pathologisch stadium ?ypT2 na lokale excisie, de anderen ontvingen een strikte follow-up met endoscopie en MRI. Met deze experimentele behandeling kon na een jaar 60% van de patiënten een resectie van het rectum vermijden. De ziektevrije overleving na twee jaar bedroeg 80,50% in de (chemo)radiotherapie-arm versus 88,8% in de primaire chirurgie-arm en salvage TME was in een groot aantal lokale recidieven doenbaar. Deze rectumsparende aanpak was effectief en veilig voor patiënten met volledige of bijna volledige respons na neoadjuvante therapie. De fase 3-studie STAR-TREC, met een ontwerp dat vergelijkbaar is met dat van de fase 2 STAR-TREC, onderzoekt dit verder. Deelnemende Belgische centra bieden patiënten die deze strategie overwegen de kans om deel te nemen. De chirurgische presentaties stelden recente technische evoluties ter discussie. ? Sfinctersparende chirurgie: is de inspanning zinvol? Albert Wolthuis (Leuven) Door de verbetering van de techniek en toenemende ervaring is het haalbaar om bij meer patiënten met distale rectumcarcinoom de sfincter te behouden, maar dit leidt tot potentieel risico op naadlekkage en postoperatieve functionele stoornissen. Het 'low anterior resection syndrome' (LARS) komt frequent voor en in een recente meta-analyse (7) bedroeg de incidentie 44%. Clinici onderkennen onvoldoende een ernstig LARS en niet de helft van de patiënten krijgt een eerstelijnstherapie. De goed geïnformeerde patiënt moet preoperatief inspraak hebben in de multidisciplinaire besluitvorming. Hij moet op de hoogte zijn van de nevenwerkingen van de chirurgische technieken en weten dat er ook bij sfinctersparende chirurgie een tijdelijk stoma nodig is, zei dr. Wolthuis. Postoperatief is een follow-up met aandacht voor diagnose en behandeling van het LARS nodig. ? Robotbegeleide chirurgie: de toekomst? J. Garcia-Aguillar (New York) Robotondersteunde rectumresectie (raTME) biedt technische voordelen die de beperkingen van laparoscopische rectumcarcinoomchirurgie (lapTME) verhelpt. Hoewel de eerste gerandomiseerde ROLLAR-trial geen verschil in conversiepercentage naar open laparotomie heeft aangetoond, blijft dr. Garcia-Aguillar ervan overtuigd dat raTME voordelen biedt. Een retrospectieve analyse van patiënten met rectumcarcinoom die in zijn instelling raTME ondergingen, toonde een lager complicatiepercentage, een kortere verblijfsduur en gelijkwaardige oncologische resultaten in vergelijking met open mesorectale excisie. De steile leercurve kan het negatieve resultaat van de ROLLAR-studie verklaren. Een recent gerapporteerde Chinese trial (8) die raTME (620 patiënten) of lapTME (620 patiënten) vergeleek, bevestigde de goede resultaten van de retrospectieve analyse. Robotchirurgie leidde tot een betere oncologische kwaliteit van de resectie met een macroscopische volledige resectie in 95,4% vs. 91,8%. Patiënten in de robotgroep hadden een gunstiger postoperatief gastro-intestinaal herstel, een korter postoperatief ziekenhuisverblijf, en een lager aantal permanente stoma's en conversies naar open chirurgie. De resultaten van de oncologische uitkomst op lange termijn, het primaire eindpunt, zijn nog niet afgewerkt. ? Single-stapled anastomosis: een veiligere anastomose? Antonino Spinelli (Milaan) Er zijn aanwijzingen dat de double-stapled (DS) techniek voor het aanleggen van de anastomose gepaard gaat met risico op naadlekkage. Dr. Spinelli bepleitte de voordelen van de single- stapled (SS) anastomose. De techniek bestaat uit een transanale rectale transectie met een single-stapled anastomose (TTSS) na beëindiging van de rectale dissectie, open of minimaal invasief. Analyse van prospectief verzamelde gegevens ter vergelijking van TTSS met DS en transanale TME (TaTME) suggereerde dat TTSS uitvoerbaar en veilig is, en met een lager risico op lekkage dat optrad in resp. 17,5% in DS, 6% in TaTME en 2% in TTSS-groep. De nood tot een heringreep na lekkage van de anastomose was hoger na DS- dan TTSS (12,6% vs. 2%) (9). ? Resectie van laterale klieren voor geselecteerde patiënten. R. Perez (São Paulo) Laterale lymfekliermetastasen (LLN) in interne iliacale, obturator en externe iliacale regio's zijn de oorzaak van regionale recidieven van het rectumcarcinoom in de laterale compartimenten.De resectie van de LLN (LLND) is lastig, tijdrovend en heeft een steile leercurve, maar retrospectieve studies duiden op een vermindering van het laterale lokale recidief (LLR) na LLND. Het Lateral Node Study Consortium toonde in een retrospectieve studie (10) aan dat LLN met een korte as > 7 mm op primaire MRI en > 4 mm op restaging MRI na CRT in het interne iliacale compartiment, geassocieerd waren met een hoog risico op LLR. Dit gold in mindere mate voor klieren in het obturatorcompartiment. Laterale lymfeklierdissectie verminderde significant het lokale recidiefrisico bij patiënten met persisterende vergrote lymfeklieren in het interne iliacale compartiment. De betrokkenheid van externe iliacale klieren was geassocieerd met een hoger risico op systemisch, maar niet op lokaal recidief. Een recente retrospectieve studie (11) bevestigde de meerwaarde van LLND bij uitsluitend westerse patiënten. Dit onderzoek vergeleek patiënten met een LLN ?5 mm korte as die in het MD Anderson Cancer Center (C)RT + TME + LLND ondergingen, met patiënten uit de andere westerse centra behandeld met (C)RT + TME. Het LLR-percentage was 3% voor de LLND-groep en 11% voor de niet-LLND-groep. Het Lateral Node Consortium voert een prospectieve registratiestudie (LANOREC) uit bij rectumkankerpatiënten met vergrote laterale lymfeklieren. Dr. Perez pleitte voor een gestandaardiseerde procedure en een gestructureerde opleiding voor LLND. ? De transanale benadering. R. Hompes (Amsterdam) Transanale (Ta) TME is een techniek waarbij de chirurg een laparoscopische dissectie diep in het kleine bekken verricht van onder naar boven. Een retrospectief overzicht dat lapTME en TaTME vergeleek, suggereerde dat TaTME de kortetermijnmorbiditeit, de kans op conversie, het risico op een niet-optimale kwaliteit van het specimen en het percentage ingenomen CRM verminderde. De oncologische resultaten van TaTME waren vergelijkbaar met die verkregen met lap- en ra-TME. Een retrospectieve multicenter (12) cohortstudie vond geen verschil in de 3-jaars globale overleving (OS), ziektevrije overleving (DFS), lokaal recidief, en systemisch recidief tussen de drie minimaal invasieve technieken uitgevoerd in gespecialiseerde centra. ? De plaats, timing en duur van neoadjuvante behandeling. Karin Haustermans (Leuven) Preoperatieve CRT heeft, in vergelijking met postoperatieve CRT, bewezen de lokale controle te verbeteren maar had geen invloed op de totale overleving (OS) en kans op metastasen op afstand. Radiotherapie richt zich lokaal op de tumor, met inbegrip van de subklinische deposities die zich uit de toekomstige chirurgische marges bevinden. Chemotherapie functioneert als radiosensitizer, maar kan ook actief zijn op (micro-)metastasen op afstand. Het uiteindelijke doel van totale neoadjuvante behandeling is door de behandeling te intensiveren, ook de OS te verlengen en metastasen op afstand te reduceren. Het is belangrijk de verschillen in duur, timing van RT en het interval tot de operatie te begrijpen, en ook kennis te hebben van de chemotherapieregimes in de neoadjuvante behandelingsstrategie (figuur 2). Twee fase 3-studies hebben aangetoond dat totale neoadjuvante behandeling de metastasevrije overleving verbeterde. ? De 'PRODIGE' strategie. Thierry Conroy (Nancy) PRODIGE 23 (13) randomiseerde 461 patiënten met T3-4, N0-1 rectumcarcinoom voor neoadjuvante mFOLFIRINOX (drie maanden), CRT, TME en adjuvant mFOLFOX (drie maanden) vs. standaard CRT, TME en adjuvant mFOLFOX (zes maanden). De studie behaalde haar primaire doelstelling en toonde aan dat de experimentele arm efficiënter was met een betere tolerantie (tabel 2). De DFS na drie jaar bedroeg 76% in de experimentele arm vs. 69% in standaard-arm (HR: 0-69, p=0,034). Aanvullende gegevens toonden een 3-jaars metastasevrije overleving van 78,8% vs. 71,7% (HR: 0,64; p=0,017) en volledige pathologische respons (ypT0N0) van 27,8% in de experimentele arm vs. 12,1 in de controlegroep. ? De RAPIDO-strategie. Claus Rödel (Frankfurt) De RAPIDO-trial randomiseerde 912 patiënten voor kort schema radiotherapie (5 x 5 Gy) gevolgd door chemotherapie (zes cycli CAPOX-chemotherapie of negen cycli FOLFOX4) met daarna TME vs. standaard CRT gevolgd door totale mesorectale excisie en volgens beslissing van de onderzoeker optioneel adjuvante chemotherapie (acht cycli CAPOX of 12 cycli FOLFOX4). De deelnemende patiënten hadden een hoog risico, lokaal gevorderd rectaal adenocarcinoom met minimaal een van de volgende criteria: klinisch tumorstadium cT4a of cT4b, extramurale vasculaire invasie, klinisch nodaal stadium cN2, ingenomen mesorectale fascia, of vergrote laterale lymfeklieren. De resultaten toonden een statistisch lager ziektegerelateerd falen van de behandeling, resp. 23,7% in de TNT-arm vergeleken met 30,4% in de controle arm (HR 0,75; p=0,019) en een volledige pathologische remissie in resp. 28,4% vs. 14,3% (p<0,001). Het metastatisch recidief was hoger in de standaardzorggroep maar locoregionaal recidief numeriek hoger in de experimentele groep (14) (tabel 2). De geactualiseerde vijfjaarsresultaten evolueerden tot een significant verschil in het lokaal recidiefpercentage (10% vs. 5%; p = 0,010) en percentage metastasen op afstand (23% vs. 31%, p = 0,011) in resp. de experimentele arm en controlegroep (15). ? 'Watch en wait' na totale neoadjuvante behandeling. J.Garcia -Aguillar (New York) De niet-operatieve strategie (W&W) bij patiënten met rectumkanker die na neoadjuvante therapie een complete klinische respons (cCR) bereikten, biedt patiënten de mogelijkheid een ingrijpende resectieoperatie te vermijden. Deze strategie is aanvaardbaar bij de patiënt die een incidentele volledige klinische respons bereikt heeft, op voorwaarde dat daarna een zorgvuldige follow-up gebeurt. Twee trials hebben aangegeven dat een TNT met CRT gevolgd door consolidatiechemotherapie de voorkeur heeft wanneer de W&W-therapie het doel is van de behandeling. De fase II-studie CAO/ARO/AIO-12 (16) vergeleek bij patiënten met cT3-4 en/of LN-positief rectaal adenocarcinoom consolidatie met FOLFOX na CRT vs. inductiechemotherapie met hetzelfde schema voor CRT. Patiënten ondergingen in beide armen daarna TME. De consolidatiechemotherapie na CRT leidde tot een hoger percentage pCR dan inductiechemotherapie. Langetermijnresultaten toonden geen verschil in DFS, 3-jaars incidentie van locoregionaal recidief of metastasen op afstand. De OPRA-studie (17) bevestigde de superioriteit van TNT met consolidatiechemotherapie in de rectumsparende aanpak bij patiënten met lokaal gevorderde rectumcarcinoom. Deze prospectieve, fase II-studie randomiseerde 324 patiënten met stadium II of III rectaal adenocarcinoom tussen twee armen resp. inductiechemotherapie gevolgd door CRT vs. CRT gevolgd door consolidatiechemotherapie. In beide armen kregen de patiënten, afhankelijk van de tumorrespons, daarna een TME of W&W-therapie. De drie-jaars TME-vrije overleving was 41% in de groep met inductiechemotherapie versus 53% in de groep met consolidatiechemotherapie. Beide groepen vertoonden geen verschillen in lokale recidiefvrije overleving, metastasevrije overleving of OS. ? 'Watch and wait': moeilijke beslissing na TNT. B. Perez (São Paulo) De respons bij de eerste evaluatie acht weken na het stoppen van TNT is prognostisch voor het behoud van het rectum en de oncologische afloop.Een retrospectieve analyse van de OPRA-trial toonde dat patiënten met een vroege volledige klinische respons het beste resultaat hadden met orgaanbehoud in 79% en een DFS na drie jaar van 84%. Patiënten met een onvolledige respons hadden de slechtste prognose met orgaanbehoud in 9% en een DFS na drie jaar van 52%. Bij degenen met een 'bijna klinische respons' ligt de prognose tussenin, met behoud van het rectum in 50% en een DFS van 76% na drie jaar (18). Bij deze groep is de beslissing bij goede respons uitdagend, zei dr. Perez, omdat een ziekteprogressie tijdens de wachtperiode een slechte prognose heeft. ? Hoe werkt immunotherapie? Jeroen Dekervel (Leuven) T-lymfocyten herkennen de tumorantigenen gepresenteerd door MHC-I-moleculen en dit activeert hen om te infiltreren in de tumorale micro-omgeving om de groei van tumorcellen af te remmen en ze te doden. De tumorcellen opreguleren immuuncontrolepunten (checkpoints) om de T-cel-gemedieerde vernietiging te ontwijken. Anti-geprogrammeerd celdood eiwit-1 (anti-PD-1)/anti-geprogrammeerde celdood ligand-1 (anti-PD-L1) en anti-cytotoxische T-lymfocyten geassocieerd eiwit 4 (anti-CTLA-4) antilichamen zijn de meest gebruikte anti-kankerimmuuncheckpointinhibitoren die dit mechanisme afremmen (figuur 3). MSI-tumoren vertonen een sterke infiltratie met geactiveerde cytotoxische T-cellymfocyten (CTL's). Immunotherapie bereikte een hoge respons bij MSI-H metastatisch colorectaal carcinoom en gaf indrukwekkende resultaten bij de neoadjuvante behandeling van coloncarcinoom in de NICHE2-studie. ? Immunotherapie in MSI-high rectumcarcinoom. Andrea Cercek (New York) Vijf tot tien procent van alle rectumcarcinomen zijn MSI-H, meestal geassocieerd met het Lynch-syndroom. Dr. Cercek presenteerde de resultaten van de neoadjuvante behandeling van dMMR/MSI-H lokaal gevorderd, stadium II of III, rectumcarcinoom met dostarlimab (anti-PD-1 monoklonaal antilichaam). Deze prospectieve fase 2-studie plant inclusie van dertig patiënten. De voorlopige resultaten (19) betroffen veertien patiënten die zes maanden behandeling hebben gekregen. Allen bereikten zij, zonder radio-, chemotherapie of chirurgie, een volledige klinische remissie. Deze resultaten bevestigden de doeltreffendheid van anti-PD1 +/- CTLA4-antilichamen in de neoadjuvante behandeling van MSI-H rectumcarcinoom en openden de weg naar een orgaansparende strategie. Een langere follow-up is echter vereist. ? Nieuwe classificatie colorectaal carcinoom. Sabine Tejpar (Leuven) Colorectale kanker (CRC) is een heterogene ziekte. In 2015 identificeerde een internationaal consortium gebaseerd op genexpressie van CRC, vier CMS-types. Sabine Tejpar presenteerde een verdere classificatie steunend op single-cell RNA sequencing (scRNA-seq). Maligne epitheelcellen van colontumoren vertoonden consequent twee subtypes, iCMS2 (i2) en iCMS3 (i3), met aanduidingen voor een gemeenschappelijke genetische programmering. Er was een overeenkomst met de CMS-classificatie, bij de MSS-kankers hadden CMS2- en CMS3-tumoren een iCMS2- en iCMS3-epitheel subtype. MSI-H en CMS1-kankers correleerden met classificatie iCMS3. Belangrijk is dat de MSS-tumoren met iCMS3-epitheel (iCMS3-MSS) transcriptomische, genomische en biologische kenmerken hadden die meer gelijkenis vertoonden met MSI-H-kankers dan met iCMS2-MSS-kankers. Deze subklasse van MSS colorectale kankers is potentieel ontvankelijk voor behandeling gecombineerd met immunotherapie. Het bestaande Leuvense algoritme (tabel 3) vormde de basis voor het panelgesprek over de aanpak van het rectumcarcinoma. De geplande update zal rekening houden met de volgende punten die tijdens de discussie aan bod kwamen. Full thickness excisie als definitieve behandeling voor cT1 rectumcarcinoom moet beperkt blijven tot pT1 met gunstige (laag-risico) prognostische kenmerken. Voor intentionele W&W bij het vroeg stadium rectumkanker is de beste strategie neoadjuvante (chemo)radiotherapie en consolidatiechemotherapie. Alleen complete responders hebben voordeel van deze orgaansparende aanpak; de patiënten die niet antwoorden hebben een operatie nodig en zijn 'overbehandeld'. De keuze voor een intentionele W&W moet een gezamenlijke beslissing zijn van het multidisciplinaire team en de patiënt. Voor het gevorderde rectumcarcinoom is de keuze (modified) RAPIDO betwistbaar door de recente update van de studie die toont dat het aantal lokale recidieven significant hoger is met deze aanpak. In het geval van cCR is W&W aanvaardbaar, maar toch moeten we ons ervan bewust zijn dat er weinig langetermijngegevens zijn over deze aanpak na de TNT. Voor het proximale rectumcarcinoom verandert het algoritme niet.