...

ALL is een zeldzame ziekte. In Nederland zijn er ongeveer 200 patiënten per jaar die de diagnose krijgen. Het gaat voornamelijk om kinderen, met een kleine tweede piek rond de leeftijd van 60 jaar. Dr. Anita Rijneveld (Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam) gaf een update over de ontwikkelingen bij acute lymfatische leukemie (ALL) bij volwassenen. In de afgelopen jaren is de prognose bij jongvolwassenen -tot 40 jaar- sterk verbeterd, en dit is voornamelijk gerelateerd aan de intensificatie van chemotherapie (1). Dit houdt in dat de behandeling van jongvolwassenen meer is gaan lijken op die bij pediatrische patiënten. Met name gepegyleerde asparaginase (peg-asparaginase) heeft daarbij een groot verschil gemaakt, en verbeterde de algehele vijfjaarsoverleving (OS) nog verder, van 55 naar 75%. Voordelen van peg-asparaginase ten opzichte van de conventionele vorm, zijn dat het langer actief blijft waardoor minder toedieningen nodig zijn, en dat het minder immunogeen is. Een nadeel is de toxiciteit, met name trombose en hepatotoxiciteit. Het blijkt dat trombose voornamelijk gerelateerd was aan de centrale lijn katheter, en meestal optrad tijdens de eerste cyclus. Standaard tromboprofylaxe werd intussen ingevoerd, maar resultaten daarvan zijn nog niet bekend. Rituximab is een middel dat al jaren gebruikt werd bij lymfomen, maar pas in het afgelopen decennium werd een fase 3-studie gedaan bij ALL. Hoewel de responspercentages niet verschilden, was de progressievrije overleving (PFS) significant beter, zónder dat daarbij het aantal infecties toenam. Een andere immunotherapie voor eerstelijnsbehandeling is blinatumomab, een bispecifiek antilichaam dat zowel aan T-cellen als de leukemische cellen bindt. Een grote vraag bij dit middel is nog wanneer het optimale moment is om dit in te zetten - bij inductie, alleen als er nog minimal residual disease (MRD) -positiviteit is, bij consolidatie, of bij herval? De HOVON 146-studie zal antwoord geven op de impact van blinatumomab als inductie. Andere studies lieten al zien dat 80% van MRD+ patiënten negatief worden na blinatumomab (2), én dat het goede resultaten geeft als consolidatietherapie, waarbij dan veel minder chemo gegeven hoeft te worden (3). Dr. Rijneveld besprak vervolgens de tweedelijnstherapie. Helaas blijft de prognose na herval nog slecht, ondanks hogere complete responspercentages (CR). Ook met de nieuwere therapieën, blinatumomab, inotuzumab ozogamicin (IO) en chimerische antigeen receptor T-cellen (CAR-T), bedraagt de mediane OS slechts enkele maanden tot twee jaar. Langetermijnoverleving ligt slechts op 15-20%, en een allogene stamceltransplantatie blijft aangewezen bij patiënten die daar kandidaat voor zijn. Recent werden eerste resultaten gepresenteerd van een studie waarbij een combinatie werd getest van een minder intensief chemoregime, blinatumomab en IO (4). Hierbij werden bemoedigende resultaten gezien, met een CR van 80% en driejaarsoverleving van 33% (42% bij eerste relaps patiënten). De registratie voor een CAR-T-behandeling is momenteel beperkt tot patiënten onder 25 jaar, en de resultaten bij volwassenen boven die leeftijd zijn niet spectaculair, met een mediane OS van 12-24 maanden, afhankelijk van de studie. Verder bouwend op de CAR-T-technologie, worden nog andere benaderingen onderzocht, bijvoorbeeld in eerste lijn voor MRD+ patiënten, een duale CAR-T gericht tegen CD19 én CD22, een universele CAR-T waar geen lange productietijd voor nodig is, en een type CAR-T-cellen die minder lang actief zijn (zogenaamde 'fast-off'- cellen), waardoor het risico op cytokinereleasesyndroom (CRS) vermindert en de implantatie ('engraftment') beter zal verlopen. Het laatste deel van haar presentatie besprak dr. Rijneveld de behandeling van oudere ALL-patiënten (boven 60 jaar). De prognose in deze groep is zeer slecht, om verschillende redenen. Ten eerste heeft een groter deel van deze populatie negatieve prognostische factoren, zoals het Philadelphia (Ph)-chromosoom, of een Ph-like afwijking, of een complex karyotype. In deze groep is er meer resistentie tegen chemotherapie, én er is een hogere kans op toxiciteit waardoor de chemodosering verlaagd moet worden en de kans op respons dus vermindert. Gelukkig worden er de laatste jaren ook bij ouderen studies gedaan waarbij de immuuntherapie (IO) met minder intensieve chemoregimes worden gecombineerd, met zeer goede resultaten, die hopelijk op de lange termijn en in grotere studies bevestigd kunnen worden (5,6). In het eerste deel van deze sessie besprak dokter Bérangère Devalet (CHU UCL Namur) de pathofysiologie en diagnostiek van paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie (PNH). PNH is een zeldzame, verworven aandoening van de hematopoëtische stamcellen, met een incidentie van 0,1-0,2/100.000 personen per jaar. Een mutatie van het X-gelinkte gen voor phosphatidylinositol glycane klasse A (PIG-A) leidt tot een deficiëntie van bepaalde ankerproteïnen op rode bloedcellen, waardoor deze kwetsbaar worden voor hemolyse. Bij deze intravasculaire hemolyse komt er uiteraard hemoglobine (Hb) vrij, die bindt aan stikstofoxide (NO). De symptomatologie is gerelateerd aan drie factoren: anemie, een tekort aan NO, en trombotische complicaties. De NO-deficiëntie geeft aanleiding tot symptomen op basis van gladdespierdystonie - bv. dysfagie, abdominale pijn en erectiele dysfunctie - en arteriële vasoconstrictie - bv. hypertensie, nierinsufficiëntie en pulmonale arteriële hypertensie (al dan niet met longembolieën). Er zijn twee vormen van PNH: enerzijds de klassieke vorm die voornamelijk bij jongvolwassenen voorkomt, en vooral gekarakteriseerd wordt door intravasculaire hemolytische anemie met de gerelateerde symptomen, en anderzijds de vorm waarbij slechts een kleine kloon van PNH-cellen gezien wordt, en het beeld wordt gedomineerd door beenmergfalen en aplastische anemie. Trombotische complicaties zijn een frequent fenomeen bij PNH, zeker voordat complement inhibitietherapie beschikbaar was. Trombose was de doodsoorzaak bij 40-70% van de patiënten, en kon zowel arterieel als veneus optreden. Qua lokalisatie worden zowel de klassieke gezien, zoals diepe veneuze trombose en longembolie, als de meer ongebruikelijke, zoals Budd-Chiari-syndroom of de sinus cavernosus. De behandeling was niet evident, en antitrombotische therapie was vaak onvoldoende om herval te voorkomen. De pathofysiologie van trombose bij PNH is complex, en is nog niet volledig opgehelderd. Vele factoren lijken een rol te spelen: de hemolyse met resulterende NO-deficiëntie en arteriële constrictie, leidend tot trombocytenactivatie; een activering van bloedplaatjes door complement, met toegenomen adherentie, en een verhoogde trombineproductie; beschadigde endotheelcellen; verstoring van het fibrinolytisch systeem; en verschillende andere... Diagnose van PNH gebeurt met flowcytometrie, volgens specifieke richtlijnen (7). Het is bijvoorbeeld belangrijk om een analyse van ankerproteïnen te doen op witte bloedcellen (neutrofielen én monocyten), omdat de metingen op rode bloedcellen een onderschatting van de grootte van de kloon kunnen geven. Een bepaling voor PNH is aangewezen in drie situaties: patiënten met onverklaarde hemolyse of trombose, en patiënten met beenmerginsufficiëntie, bv. aplastische anemie, onverklaarde cytopenieën, of myelodysplastisch syndroom (MDS) met bepaalde kenmerken. Dokter Devalet beëindigde haar presentatie met een verwijzing naar de Belgische richtlijnen over PNH, ontwikkeld onder leiding van prof. Timothy Devos, relevant voor alle hematologen die PNH behandelen (8). In het tweede deel van de presentatie sprak prof. Nicole Straetmans (UCL St. Luc) over de behandeling van PNH. Al in 2007 werd eculizumab, een monoklonaal antilichaam tegen complement C5, geregistreerd voor de behandeling van PNH. Dit was een belangrijke doorbraak, omdat dit middel de intravasculaire hemolyse tegengaat, en dus de gerelateerde symptomen onderdrukt (9). Heel belangrijk ook is een reductie van trombose met 80%, omdat trombose de belangrijkste doodsoorzaak is bij PNH. Echter, er zijn nog steeds onbeantwoorde noden. De medicatie is erg duur, en er zijn landen waar niet iedereen toegang heeft tot de behandeling. Verder moeten mensen tweewekelijks een intraveneuze toediening krijgen, met de nodige impact op het gezondheidszorgsysteem, en natuurlijk de kwaliteit van leven voor de patiënt. Tot slot is het zo dat slechts bij een derde van de patiënten een normalisatie van het Hb optreedt - anderen blijven anemisch, en een klein deel blijft zelfs transfusiebehoeftig. Er kunnen verschillende redenen zijn voor de persisterende anemie, waaronder een intrinsieke resistentie tegen eculizumab, geassocieerd beenmergfalen, zogenaamde 'breakthrough'-hemolyse, of complement 3 (C3)-gemedieerde hemolyse. Gelukkig zijn er nieuwe therapieën in ontwikkeling, gericht op zowel terminale als proximale inhibitie. Een product dat al verder staat in de ontwikkeling is een gewijzigde vorm van eculizumab, namelijk ravulizumab. Dit antilichaam heeft een langere halfwaardetijd, waardoor de toediening eens per acht weken kan plaatsvinden, en zowel subcutaan als intraveneus. Het werd onderzocht in twee non-inferioriteitstudies: de 301-studie in eerste lijn (10), en de 302 in tweede lijn bij patiënten die al eculizumab kregen (11). In beide studies werd non-inferioriteit aangetoond. Er werd geen onverwachte toxiciteit gezien, en er leek minder 'breakthrough'-hemolyse te zijn. In de toekomst kunnen we dus meer opties verwachten voor de optimale behandeling van PNH. Na een lovende introductie door dr. Dominiek Mazure, samen met dr. Ann Janssens voorzitter van deze sessie, startte prof. Jane Apperley (Hammersmith Hospital Imperial College, Londen) haar presentatie met het bedanken van de organisatie voor de eer om deze lezing in nagedachtenis van Pierre Stryckmans te mogen brengen. Ze haalde ook enkele herinneringen op aan hun vroegere samenwerking, onder andere op het gebied van cytomegalovirusinfecties van het beenmerg. Het was iedereen natuurlijk onmiddellijk duidelijk dat de titel van haar presentatie een strikt retorische vraag was - tijdens deze presentatie besprak ze er vijf die zij belangrijk en relevant acht. Een manier om het risiconiveau van patiënten te bepalen, is door middel van een scoresysteem. Voor CML (chronische myeloïde leukemie) zijn er verschillende in gebruik, en deze werden recent geëvalueerd door het European Leukemia Net (ELN). De conclusie was dat twee systemen het meest relevant zijn, namelijk de Sokal-score en de EUTOS long term survival score. Deze laatste blijkt iets accurater in het aanduiden van hoogrisicopatiënten, die een grotere kans hebben om te overlijden aan de ziekte (12). Een andere factor, die tot heel wat discussie leidde in de ELN-richtlijnencommissie, is die van additionele klonale afwijkingen (ACA, dus buiten de klassieke bcr/abl-herschikking). Een moeilijke vraag was of deze opgenomen zouden moeten worden binnen de scoresystemen, ofwel als 'losstaande' risicofactor bekeken worden. Er werd uiteindelijk beslist tot het laatste, wat inhoudt dat zogenaamde 'major route'-afwijkingen (13) en bv. 3q26.2-herschikkingen of complexe afwijkingen (14) additionele factoren zijn, náást het scoresysteem, om tot een beslissing voor eerstelijnstherapie te komen. Een recent onderzoek van prof. Apperley's groep, liet zien dat de aanwezigheid van één of meer genetische afwijkingen (buiten bcr/abl) vaker voorkwam bij non- responders op imatinib of tyrosinekinase-inhibitoren van de tweede generatie (2G TKI's) dan bij responders (15). Bij de patiënten op imatinib hing dit ook samen met slechtere ziekte-uitkomsten, maar verrassend genoeg was dat niet het geval voor degenen die met 2G TKI's behandeld werden in eerste lijn. Gelijkaardige resultaten werden gezien in andere studies, wat het waarschijnlijk maakt dat dit in de nabije toekomst als een formele prognostische factor beschouwd zal worden, temeer omdat het gebruik van next generation sequencing (NGS) steeds meer ingeburgerd raakt. Een eerste reden waarom een behandeling kan falen, is natuurlijk als die niet kan worden voortgezet wegens intolerantie. Prof. Apperley gaf als voorbeeld de casus van een 74-jarige dame met heel wat comorbiditeiten, die imatinib niet goed kon verdragen wegens onder andere vermoeidheid en spierpijnen, en vervolgens op bosutinib ernstige diarree kreeg. Na een dosisreductie verliep het echter stukken beter. Een recente studie bij patiënten die al een duidelijke moleculaire respons ( major molecular response, MMR) hadden gehad maar de aanbevolen TKI-dosis niet tolereerden, liet zien dat een dosisreductie veilig kon gebeuren, zonder impact op de langetermijnresultaten (met uitzondering van de allerlaagste doseringen). Een juiste keuze van TKI gebaseerd op het veiligheidsprofiel, én een dosisaanpassing wanneer nodig, kan dus de tolerantie bevorderen. Een moeilijker dilemma doet zich voor bij de patiënten die effectief resistentie vertonen tegen 2G TKI's. Dit doet zich naar schatting voor bij ongeveer 20% van de patiënten, waarvan de helft primaire resistentie vertoont, en de helft secundaire resistentie, na een initiële respons. Het is belangrijk dit nauw op te volgen, zodat de behandeling tijdig aangepast kan worden. De keuze voor een volgende therapie zal gebaseerd worden op een kinasedomeinmutatie- analyse, en in sommige gevallen zal een allotransplantatie de beste optie zijn (16). Hoe dan ook is het een goed idee om, wanneer de eerstelijnstherapie faalt, te beginnen uitkijken naar een donor. In het algemeen lijkt het omschakelen naar een andere 2G TKI weinig succesvol. Ponatinib echter laat goede resultaten zien, ook bij 2G TKI-resistentie (17). Men moet echter wel rekening houden met een hoog risico op arteriële trombose met ponatinib, wat op 29% lag in deze studie. Een meer recente studie echter liet zien, dat als de ponatinibdosis wordt gereduceerd zodra er een complete cytogenetische respons is, het risico van arteriële trombose veel lager ligt, op ongeveer 5% (studie loopt nog, data verkregen van prof. Cortes). Op het recente ASH-congres werden data gepresenteerd met asciminib vs. bosutinib in patiënten die minstens twee eerdere TKI's hadden gehad, en zowel respons als tolerabiliteit waren gunstig voor asciminib. Verdere resultaten worden met spanning afgewacht! Voor nu kunnen we gebruik maken van het algoritme dat prof. Apperley ontwikkelde gebaseerd op de momenteel beschikbare data. Momenteel is ponatinib de enige 3G TKI beschikbaar. Echter, asciminib laat interessante resultaten zien, ook bij patiënten met de prognostisch zeer ongunstige T315I-mutatie (18). Ongeveer twee derde van de patiënten in deze fase 2-studie, had al ponatinib gekregen, en hoewel de resultaten minder goed waren dan bij ponatinibnaïeve patiënten, waren ze toch niet slecht, met een MMR bij 29% vs. 58% na 24 weken. Indien resultaten worden bevestigd en asciminib wordt geregistreerd voor CML, zal dat een mooie toevoeging aan de behandelopties zijn. Dit blijft nog altijd een enorme unmet need, aldus prof. Apperley, en een complicatie die zeer moeilijk te behandelen is. Dasatinib is de enige TKI die door de bloedhersenbarrière gaat, en wordt om die reden ingezet bij blastencrises, maar de respons (zo die er al is) is meestal van korte duur. Prof. Apperley belichtte de studie Matchpoint die in haar centrum liep, en waarbij patiënten behandeld werden met ponatinib en een chemoregime gelijkaardig aan dat voor AML, namelijk FLAG-Ida of fludarabine/cytarabine/idarubicine/ G-CSF (granulocyte colony stimulating factor), waar mogelijk gevolgd door allotransplantatie (19). Ongeveer de helft van deze kleine groep patiënten (n=17) was na 12 maanden nog in leven, wat in deze setting bemoedigend is. Prof. Apperley gaf aan dat dit weliswaar niet een echte unmet need was, maar wel een topic dat haar en de hematologische gemeenschap niet onberoerd laat. Tijdens de vergaderingen van de ELN over de CML-richtlijnen was dit een belangrijk onderwerp van discussie: moet behandelvrije remissie een (of 'het') doel van een behandeling zijn? Uiteindelijk heeft men ervoor gekozen om het als één van de doelstellingen van de behandeling op te nemen, naast een verlengde overleving, het voorkómen van progressie, en kwaliteit van leven. Echter, er zijn hierrond nog veel vragen te beantwoorden - aan welke voorwaarden moet een patiënt voldoen om in aanmerking te komen voor het stoppen van de behandeling, kan men best ineens stoppen of geleidelijk afbouwen (en indien het laatste, hoe snel of traag), hoe vaak moet de patiënt opgevolgd worden, en hoe bepalen we het best het risico van herval? Prof. Apperley liet zien hoe zij en haar team een model ontwikkelden om de kans op een succesvolle behandelvrije remissie te voorspellen op basis van een risico-inschatting. Het artikel werd ingediend voor publicatie.