Immunotherapie baant weg naar eerste lijn

Dr. Christel Fontaine: "De twee belangrijkste checkpointinhibitoren, nivolumab en pembrolizumab zijn in de 2de lijn getest tegenover de standaardchemotherapie. Op ESMO 2018 werden de resultaten van de gerandomiseerde fase 3 KEYNOTE-040-studie voorgesteld, waar pembrolizumab in de 2de lijn als monotherapie bij recurrente/metastatische hoofden halstumoren een significante verlenging van de OS en de PFS aantoonde in vergelijking met de standaardbehandeling (1). Op ESMO 2019 werden de positieve resultaten van een ander scoringsysteem, de combined positive score (CPS), voorgesteld in een post hocanalyse. Deze meet de PD-L1-expressie in tumor- en immuuncellen, alsook macrofagen.Dit jaar werden ook de finale resultaten van de gerandomiseerde fase 3-studie KEYNOTE-048 voorgesteld (2). Pembrolizumab werd als monotherapie en in combinatie met platinum chemotherapie en 5-FU vergeleken met het EXTREME-regime in 1ste lijn bij patiënten met recurrent lokaal gevorderde en metastatische hoofd- en halstumoren, die voorafgaand geen systemische therapie in deze setting hadden gekregen. De CPS werd ook bij elke patiënt bepaald.Pembrolizumab als monotherapie toonde geen significante impact op de OS in de totale populatie. Het verschil was wel te zien bij patiënten met een CPS ? 20 of CPS ? 1. Daar zie je duidelijk dat pembrozilumab de mediane OS significant verlengt voor de patiënten die echt PD-L1-expressie hebben (met 4,1 maanden voor CPS ? 20 en 2 maanden voor CPS ?1). Tussen de pembro + chemo en Extreme-groepen was er zowel een significante verlenging van de OS voor de totale populatie, als bij CPS ? 20 en CPS ? 1.Dat wil zeggen dat het belangrijk is om bij hoofd- en halstumoren de CPS te bepalen. Patiënten die een heel snelle repons nodig hebben, zijn gebaat met een behandeling van pembro + chemo, want dat levert de hoogste responspercentages op. Bij patiënten met een CPS ? 1 die een snelle respons nodig hebben, kan men kiezen tussen pembro + chemo of Extreme. Hier denk ik dat de keuze zal afhangen van de algemene toestand van de patiënt.Voor patiënten met een ziekte met beperkt volume of na een lang ziektevrij interval kan je ook naar de CPS kijken. Bij een score ? 20 is pembrolizumab als monotherapie zeker veroorloofd. Bij een score ? 1 kan je kiezen tussen pembro en pembro + chemo. Maar ik denk dat de monotherapie een betere keuze is, omdat het voor meer mogelijkheden zorgt. Voor patiënten met een score 0 kan zowel de Extreme als pembro + chemo geopteerd worden.Pembrolizumab blijkt inderdaad dus een therapeutische aanwinst te zijn, maar ik denk dat we in de huidige maatschappij, met de kostprijs van de immuuntherapieën, het ons niet kunnen veroorloven om de CPS niet te bepalen. Want een deel van de patiënten zal zeker een CPS van 0 hebben en geen baat hebben bij pembrolizumab. En dat zou weggegooid geld zijn. Ik wil dan ook echt pleiten voor de terugbetaling van deze predictieve biomerker.""Wat ook zeer interessant was op ESMO 2019 zijn de resultaten van de gerandomiseerde fase 2-studie met Debio 1143 bij 96 hoogrisicopatiënten met lokaal gevorderde hoofd- en halstumoren. Debio 1143, een IAP ( inhibitor of apoptosis proteine)-antagonist, werd in combinatie met chemoradiotherapie (CRT) vergeleken met CRT + placebo. Patiënten behandeld met Debio 1143 vertoonden een significante verbetering van de locoregionale controle, en de PFS verlengde significant. Debio 1143 had ook een zeer goed veiligheidsprofiel. De locoregionale controle bepaalt voor een deel de overleving van de patiënt, want we zitten nog steeds met het grote probleem dat een groot deel van de patiënten locoregionaal hervallen ondanks de chemoradiotherapie. Toch moeten we voorzichtig zijn met de resultaten van deze studie, aangezien het om een fase 2-studie gaat met een kleine studiepopulatie. Wellicht kunnen we wel uitkijken naar een fase 3-studie.""Er zijn momenteel lopende studies naar doelgerichte moleculaire therapieën. Het team van prof. Jean-Pascal Michiels bijvoorbeeld, is bezig met diepe genoomsequencing van alle hoofd- en halstumoren, waarbij verschillende somatische mutaties worden onderzocht, die op hun beurt gevoelig kunnen zijn voor bepaalde doelgerichte molecules. Tot vandaag weten we niet of deze aanpak een impact heeft op de overleving.Waar ik nog mijn hoop op heb gezet, zijn de studies die de impact van gerichte molecules in homologous recombination repair (HRR)-deficiënte tumoren bestuderen (o.a. PARPi, ATR-inhibitoren). Zo kunnen bijvoorbeeld patiënten met hoofd- en halstumoren die een germline BRCA2-mutatie vertonen, ook meedoen aan de Precision 2-studie in België, waarbij ze olaparib kunnen krijgen.En waar ik tenslotte van droom zijn ontwikkelingen in de mogelijkheden van therapeutische vaccinatie, maar dat is wellicht toekomstmuziek."