ICML 2021 doorgelicht

Tijdens de plenaire sessie werden drie ingezonden communicaties in detail besproken, onder voorzitterschap van James Armitage (Omaha, Verenigde Staten) en Franco Cavalli (Bellinzona, Zwitserland). Elodie Bal (New York, Verenigde Staten) begon met een uiteenzetting over diffuus grootcellig B-cellymfoom (DGBCL). Het meest voorkomende B-cel non-Hodgkinlymfoom, afkomstig van kiemcentrum B-cellen, dat nog steeds verantwoordelijk is voor een hoge mortaliteit (ongeveer 40% van de patiënten) (1). In het coderende genoom, dat slechts 2% van het genoom betreft, hadden sequencingstudies al diverse genen, pathways en potentiële therapeutische doelen geïdentificeerd. De voorliggende studie keek echter naar genetische defecten in het niet-coderende genoom van DGBCL. Het opzet was te onderzoeken of niet-coderende genetische defecten invloed kunnen hebben op de regulerende sequenties. Bovendien wilden de onderzoekers de functionele impact beoordelen van deze defecten op oncogene deregulering. ChIP-seq-analyse met H3K27-acetylatie werd toegepast om actieve versterkers (enhancers, E's) en superversterkers (super-enhancers, SE's) te identificeren, en te vergelijken met whole genome sequencing op 29 DGBCL-cellijnen en normale kiemcentrum B-cellen. Een pervasieve, somatische hypermutatie werd geïdentificeerd bij SE's in 97% van de geanalyseerde DGBCL-monsters. Die hypermutatie dereguleert de genexpressie, waaronder die van bekende oncogenen, en vormt waarschijnlijk een belangrijk mechanisme bij de DGBCL-pathogenese. De ADI-signatuur (activation induced deaminase) was sterk aanwezig in de SE's en is gelinkt aan genen die coderen voor B-celontwikkelingsregulatoren en oncogenen. Correctie van geselecteerde mutaties met behulp van de CRISPR/Cas9-technologie veroorzaakte herstel van de repressor-DNA-binding en van de transcriptieregulatie van het doelgen. Dit leidde tot tegenselectie van de gecorrigeerde allelen, wat wijst op afhankelijkheid voor tumorceloverleving. Serge Bologna (Essey-lès-Nancy, Frankrijk) communiceerde de resultaten van de Frans/Belgische gerandomiseerde, fase III-studie LYSA LNH 09-1B. Daaraan namen 74 centra en 650 volwassen patiënten (18-50 jaar) met gelokaliseerd DGBCL deel (2). De bestudeerde patiënten waren in de vroege ziektestadia (I-II) met gunstige prognose (IPI = 0). Deze studie ging na of respons op positronemissietomografie (PET) ook in vroege stadia kan ingezet worden om de R-CHOP-21-standaardbehandeling te oriënteren. Het primaire eindpunt van de studie was de non-inferioriteit van de 3-jaars progressievrije overleving met 1) een experimentele PET-gedreven behandeling van twee cycli R-CHOP-21, gevolgd door twee cycli R-CHOP-21 bij PET- negatieve patiënten (Deauville score 1-3) en vier cycli bij PET-positieve patiënten (Deauville score 4-5) ten opzichte van 2) de standaardbehandeling met zes cycli R-CHOP-21. De cohorte bevatte 44% patiënten ouder dan 60 jaar en 53% met extranodale aandoening. Slechts 4% had uitgebreide ziekte (>10 cm), mogelijk als gevolg van een inclusiebias. De 3-jaars progressievrije overleving bedroeg 89,2% (95% BI: 85,3-92,2) in de standaardbehandelgroep en 92,0% (95% BI: 88,3-94,5) in de experimentele behandelgroep. Non-inferioriteit van de experimentele behandeling werd aangetoond (hazard ratio 0,724; 90% BI: 0,504-1,040; p<0,0001). De 3-jaars algehele overleving bedroeg 97,7% in de experimentele versus 95,7% in de standaardbehandelgroep. Progressie trad op bij 69 patiënten na een mediane tijd van 25,9 (4,8-75,7) maanden. Opmerkelijk werd recidief bij sommige patiënten vastgesteld na meer dan vijf jaar. De meest voorkomende bijwerkingen waren anemie, leukopenie, febriele neutropenie, gastro-intestinale problemen en perifere neuropathie. De meest voorkomende ? graad 3-bijwerkingen waren hematologische toxiciteit. Ernstige bijwerkingen traden op bij 10% van de patiënten die het experimentele behandelschema kregen versus bij 14% met het standaardbehandelschema. Het verschil werd toegewezen aan de twee additionele R-CHOP-cycli in het standaardschema. Samengevat toonde deze studie dat vier cycli R-CHOP de nieuwe zorgstandaard zou kunnen zijn voor de meeste patiënten met een beperkt stadium DGBCL. Het optreden van laat recidief wees echter op de noodzaak tot langdurige follow-up voor alle patiënten. Anti-CD19 chimere antigen receptor (CAR) T-cellen vertonen activiteit bij patiënten met refractaire of recidiverende (rr)DGBCL, maar meer dan de helft van de patiënten hervalt uiteindelijk. Brian Sworder en collega's (Stanford, Verenigde Staten) zochten met behulp van celvrije DNA-analyse (cfDNA) naar intrinsieke en extrinsieke determinanten die deze resistentie en dus het falen van de behandeling voorspellen bij patiënten behandeld met axicabtagene ciloleucel (axi-cel) (3). Hiervoor werd een hybride CAPP-sequencingtechniek ontwikkeld die toeliet om zowel circulerend tumor-DNA (ctDNA), als endogeen T-cel en CAR19-T-cel-cfDNA te beoordelen. Plasma-, tumor- en kiembaan-DNA van 64 rrDGBCL- patiënten werden beoordeeld vóór, tijdens en na behandeling, en op het ogenblik van recidief. De mediane progressievrije overleving was 12,5 maanden; 45% van de patiënten toonden progressie en 55% had een duurzame respons op behandeling met axi-cel. De mutaties in dit rrDGBCL-cohort vóór CAR19-behandeling waren grotendeels vergelijkbaar met een cohort van onbehandelde DGBCL-patiënten, maar vertoonden verschillen in mutatiefrequentie in verscheidene genen, met aanrijking in EZB- en A53-subtypen. Hogere hoeveelheden ctDNA vóór en tijdens behandeling waren prognostisch voor een negatieve uitkomst voor progressievrije overleving. Hogere CAR19-T-cel-cfDNA-niveaus daarentegen waren geassocieerd met een gunstig resultaat. Verder werden veranderingen waargenomen in verschillende genen, zoals CD58, PAX5 en IRF8, die prognostisch waren voor de resistentie tegen CAR-T-celbehandeling. Deze mutaties waren niet prognostisch in eerstelijns DGBCL behandeld met RCHOP, en wezen op een unieke interactie met de CAR19-therapie. De sessie over agressieve lymfomen werd voorgezeten door Peter Johnson (Southampton, Verenigd Koninkrijk) en Margaret Shipp (Boston, Verenigde Staten). CHIP (Clonal Hematopoiesis of Indeterminate Potential) of de accumulatie van hematopoëtische cellen met somatische mutaties en grotendeels normale bloedceltellingen, wordt bij patiënten zonder neoplasieën geassocieerd aan een toekomstig risico op myeloïde maligniteiten en verhoogd cardiovasculair risico. De aanwezigheid van CHIP-mutaties voorafgaand aan autologe transplantatie bij patiënten met recidiverend/refractair non-Hodgkinlymfoom bleek eerder al een inferieure uitkomst te geven, en waarschijnlijk was een groot deel van de mutaties in deze groep gerelateerd aan cytotoxische therapie. De rol van CHIP in nieuw gediagnosticeerd non-Hodgkinlymfoom was echter nog weinig gedocumenteerd. Daarom bestudeerden Jan Bögeholz (Stanford, Verenigde Staten) en collega's de associatie tussen klonale hematopoëse en inferieure prognose bij 134 nieuw gediagnosticeerde DGBCL-patiënten uit de fase III-studie PETAL en 60 patiënten met refractaire/recidiverende ziekte die behandeld werden met axicabtagene ciloleucel (4). In deze studie werden CHIP-mutaties gedetecteerd bij 12,4% van de DGBCL-patiënten, vergelijkbaar bij de nieuw gediagnosticeerde patiënten en de rrDGBCL-patiënten die behandeld waren met CAR19-T-celtherapie. CHIP was geassocieerd met lagere responspercentages voor de cytotoxische eerstelijnsbehandeling en inferieure overlevingsuitkomsten, maar dit werd niet waargenomen bij de rrDGBCL-patiënten die behandeld werden met CAR19. Dit suggereert dat de cytotoxische therapie vormgeeft aan de evolutie van de CHIP-mutaties. Aangezien patiënten met DGBCL een genetisch heterogene groep vormen met ongunstige uitkomsten bij recidiverende patiënten, onderzochten Laura Hilton en collega's (Vancouver, Canada) via whole genome sequencing welke genetische veranderingen gepaard gingen met recidief (5). Overeenkomende biopten werden onderzocht van R-CHOP-behandelde patiënten met primair refractair (n=24), vroeg herval binnen 9 tot 24 maanden (n=29) of laat herval na meer dan 24 maanden (n=56). De studie toonde dat de primair refractaire tumoren de kenmerken hadden van de behandelingsresistente tumor bij diagnose. Bij deze patiënten verwacht men bijgevolg ook een inferieure respons op salvagebehandeling. Laat herval daarentegen ontwikkelde zich uit een vroege voorlopercel of ontstond de novo. Van deze tumoren verwacht men dat ze therapienaïef zijn en bijgevolg beter reageren op salvagetherapie.De tumoren met vroege relaps bevonden zich, volgens de onderzoekers, tussen beide uitersten in het spectrum. Johannes Düll (Würzburg, Duitsland) presenteerde een update met ? 35 maanden follow-up van de resultaten van de L-MIND-studie. Dit is een open-label fase II-onderzoek naar de veiligheid en effectiviteit van het anti-CD19-antilichaam, tafasitamab, in combinatie met lenalidomide bij patiënten met rrDLBCL (6). Patiënten (n=80) hadden eerder één tot drie voorafgaande systemische behandelingen gekregen, waaronder minstens één anti-CD20-middel. De objectieve respons (ORR) was 57,5%, met volledige respons bij 40% en partiële respons bij 17,5% van de patiënten, met een mediane duur van de respons (DoR) van 43,9 maanden. De mediane progressievrije overleving (PFS) was 11,6 maanden en de algehele overleving (OS) 33,5 maanden. Patiënten die slechts één eerdere behandeling kregen, hadden een ORR van 67,5%, DoR 43,9 maanden, PFS 36 maanden en OS 45,7 maanden. Dr. Düll besloot daarom dat deze gegevens tonen dat dit chemotherapievrije behandelschema een duurzame ziektebeheersing en overlevingsvoordeel kan bereiken in deze patiëntenpopulatie, vooral bij het eerste recidief. Het veiligheidsprofiel was beheersbaar, met neutropenie, trombocytopenie, leukopenie, anemie en febriele neutropenie als meest gemelde graad ?3 hematologische bijwerkingen. Muchen Zhang (Shangai, China) en collega's toonden dat de toevoeging van een genetisch subtype-gerichte therapie (R-CHOP-X) aan de standaardbehandeling R-CHOP gunstig was voor de klinische effectiviteit bij nieuw gediagnosticeerde patiënten met DGBCL en intermediair tot hoog risico (IPI ? 2) (7). In deze fase II-studie werden 128 patiënten gerandomiseerd naar standaard R-CHOP vergeleken met R-CHOP-X, waarbij MCD- en BN2-patiënten behandeld werden met ibrutinib, N1- en NOS-patiënten kregen lenalidomide, EZB-patiënten tucidinostat en TP53-patiënten decitabine. Het primaire eindpunt, complete respons, was bereikt bij respectievelijk 85% van de patiënten in de R-CHOP-X-studiegroep en 65% in de R-CHOP-groep. Met een mediane follow-up van 14,1 maanden bedroeg de 1-jaars progressievrije overleving 96% in de R-CHOP-X-arm en 79% in de R-CHOP-arm (HR: 0,22; 95% BI: 0,09-0,61). De algehele overleving was 98% versus 94% respectievelijk (HR: 0,28; 95% BI: 0,05-1,60). Neutropenie (81% versus 75%), trombocytopenie (31% versus 11%), anemie (25% versus 20%) en febriele neutropenie (20% versus 11%) waren de meest voorkomende graad 3/4-bijwerkingen voor R-CHOP-X- versus R-CHOP-behandeling respectievelijk.