Het boeiend en evoluerend landschap van de hematologie

De incorporatie van deze BCL-2-inhibitor in een behandelingsschema voor AML heeft reeds duidelijk het therapeutisch landschap vertekend. Bij oudere of zwakkere patiënten werd de combinatie met hypomethylerende agentia zoals azacytidine een beter alternatief, met goede tolerantie en gelijkwaardige resultaten. Venetoclax samen met intensieve chemotherapie resulteert in een hogere respons bij jongere patiënten, zowel in de eerste lijn als in de volgende (twee fase II-studies). Ook bij patiënten met de FLT-3-mutaties blijken de resultaten hoopgevend, zelfs bij de oudere populaties. De tijd is rijp voor goede richtlijnen om het gebruik van venetoclax te optimaliseren ( Must read: 1). Dit aspect is tevens ook verder van praktisch belang nu de 'triple combinatieregimes' (met FLT-3-inhibitoren zoals quizartinib of gilteritinib) verkend worden, met hoger risico op significante myelosuppressie. MidostaurinBij fitte patiënten met de FLT-ITD-mutatie werd midostaurin als toevoeging aan intensieve chemotherapie nagekeken, gevolgd door een allogene HTC en verder midostaurin als onderhoudsbehandeling. De fase II-studieresultaten gaven in de multivariante analyse een significante betere OS, in vergelijking met standaard historische resultaten, en een voldoende acceptabele veiligheid, zowel bij jongeren als ouderen. Het gunstig effect bleef ook significant in de gevoeligheidsanalyse met de HCT als tijdsafhankelijke covariant. ClofarabineDe additie van clofarabine aan het topotecan-vinorelbine-thiotepa ('TVT')-reïnductieregime bij R/R AML in kinderen en jonge volwassenen <25 jaar - TVTC- wordt een meer matuur alternatief volgens de resultaten van een expansie van fase II-onderzoek. Bij deze populaties vergelijkt TVTC gunstig met de actueel toegepaste 'rescue'- regimes, met als vijfjaarsoverleving 46% na eerste relaps en tot 50% bij de TVTC-responsgroep. Een op te volgen combinatie! Doelgerichte behandelingen bij AML: geraken we er echt?Het onderzoek naar de onderliggende pathogenese van AML bracht reeds veel inzicht bij. Deze cytogenetische en moleculaire afwijkingen zijn bruikbaar als prognostische en/of predictieve factoren maar tevens vormen ze therapeutische doelwitten! Voorspellingen over molecules met een dergelijk potentieel vertalen zich meer recent in een nieuwe therapeutische realiteit. De lijst is indrukwekkend genoeg! FDA én EMA geaccepteerde farmaca omvatten o.a. arsenicum trioxide bij APL, midostaurin of gilteritinib bij FLT-3-mutatie AML-subtypes, en CPX-351, gemtuzumab ozogamicine, glasdegib en venetoclax bij oudere/minder fitte patiënten, naast oraal azacytidine. Er volgt meer: enasidenib (oraal), een heropgeviste sterke IDH-2-inhibitor, ivosidenib (oraal), een IDH-1-inhibitor, glasdegib (oraal) een hedgehog pathway inhibitor, ... Een nabije toekomst met applicatie van combinaties van deze op moleculair doelwit gerichte farmaca met aangepaste chemotherapieën vormt een hoopgevende ontwikkeling, zowel bij inductie, als bij consolidatie en/of als onderhoudsbehandelingen! En dan breekt CAR-T-celtherapie door bij AML?De uitdagingen zijn wel veel groter dan bij de aanpak van B-cel-maligniteiten, ook door het immuunonderdrukkend micromilieu bij AML en door het gebrek of tekort aan echt unieke tumorgeassocieerde antigenen. Andere obstakels op het ontwikkelingspad zijn antigenontsnappingsmechanismen (immuunevasie) en de kwaliteit van de geoogste T- of NK-cellen. De allogene celtherapieën zitten nog maar in de vroege ontwikkelingsfasen. Toch zijn actueel vele AML-CAR-doelwitten betrokken in lopend klinisch onderzoek (minstens een tiental). Ook het preklinisch onderzoek is volop bezig, gericht op een lijst van doelwitten zoals overgeëxpresseerde antigenen, cellijn gerestricteerde antigenen zoals WT1, minor HA zoals TCR, neoantigenen zoals NPM1,... Het risico op ernstige beenmergonderdrukking blijft bedreigd. Anderzijds tonen aangepaste celtherapieën wel (wisselende) resultaten op langdurige remissies zoals met bispecifieke CAR's, met CAR-T 'veiligheidsschakelaars', met het alternatief met TCR-gerichte T-cellen (TCR-T), met NK-CAR's en met andere CAR's. De allogene HCT is actueel toch nog steeds de blijver, maar de integratie van CAR's en HCT ligt voor de hand. ( Must read: 3,4). Monoklonale antilichamen tegen AML: chemo-immunotherapie: we zijn er nog niet?Gemtuzumab ozogamicine, al vele jaren een FDA goedgekeurd middel tegen AML, heeft de weg geëffend voor andere doelgerichte therapieën met geconjugeerde of niet-geconjugeerde monoklonalen. Durvalumab, een immuuncheckpointinhibitor, combineren met de chemotherapie is een nieuwere optie. In twee fase II-gerandomiseerde studies werden durvalumab en azacytidine samengevoegd als eerstelijnsbehandeling. De azacytidine gemedieerde hypomethylatie kan de expressie van inhiberende immuuncheckpointmolecules doen stijgen. Bij hoog-risico MDS-patiënten kon evenwel geen significant beter resultaat (RR/OS) bekomen worden en ten koste van een hogere toxiciteit dan met azacytidine alleen. Ook bij oudere AML-patiënten kon er geen significant betere efficiëntie aangetoond worden. De nieuwe perspectieven van de behandeling van AML evolueren naar echte patiëntgerichte strategieën en dat is zowel een boeiend als een uitdagend toekomstbeeld ( Must read: 5). Geriatrische evaluatie: komt er eindelijk een consensus voor AML-patiënten?Een 'Geriatric Assessment-GA' is bij elk geval goed uit te voeren en het kan de overleving voorspellen bij oudere patiënten met AML onder aangepaste standaard chemotherapie. Voor meer recente bewijsvoering worden hier enkele publicaties aangereikt. Een verdere uitbreiding van onderzoek gebaseerd op een gerandomiseerde fase II-studie (CALGB 361101) bij patiënten vanaf 60 jaar, niet voldoende geschikt bevonden voor intensieve chemotherapie, maar behandeld met bortezomib en decitabine, bekeek GA met o.a. IADL, QoL, comorbiditeit (HCT-CI), cognitie en overleving. In de multivariant analyse waren de GA meetmethoden zoals comorbiditeit, cognitie en IADL significant geassocieerd aan de overleving. Ook bij ouderen onder intensieve chemotherapie heeft een GA predictieve waarde voor toxiciteit en overleving. Een recent rapport ( Must read: 6) kon deze predictieve waarde verder valideren met een gestandaardiseerde set van GA meetmethoden. Deze studie illustreert meerdere belangrijke punten: drie GA domeinen (fysisch, cognitief en emotioneel) zijn relevant in de voorspellingen; de waarde van het objectief meten van de fysische functies voorafgaand aan de behandeling wordt nogmaals bevestigd; deze observatie is concordant met ander dergelijk onderzoek, bij andere etnische populaties en ondersteunt dus verder het globale nut. Het is hoog tijd om deze bevindingen systematisch te gebruiken, ook als basis voor interventioneel onderzoek om de kwetsbaarheid bij te sturen!