1. Selecties uit de orale presentaties

1.1. Novel treatment options and prognostic markers in AML

1.1.1. NPM1 mutated AML: impact of co-mutational patterns - results of the European Harmony Alliance (A. Hernandez-Sanches et al.)

AML is een heterogene ziekte, zowel klinisch als genetisch, en ook wat het verloop betreft. Hoewel de NPM1-mutatie als een gunstige prognostische merker geldt, vertonen vele patiënten hiernaast co-mutaties die hun lot kunnen bepalen. De grote AML-cohorte, verzameld in de EU HARMONY Alliance, leverde een uitstekende onderzoeksbasis. 1.001 NPM1-gemuteerde intensief behandelde patiënten werden bestudeerd!

Mutaties die de OS verbeterden waren: NRAS, PTPN11, RAD21 en KRAS. De FLT3-ITD-, DNMT3A- en TP53-mutaties zijn geassocieerd met een kortere OS. De favorabele genmutaties hebben een significant gunstige invloed bij DNMT3A- én NPM1-gemuteerd AML. In een nieuw model tot risicostratificatie bij NPM1-mutatie kunnen drie groepen onderscheiden worden met significant verschillende OS en RFS: gunstig (geen mutaties uit zowel de intermediaire en ongunstige criteria), intermediair (vb. FLT3-ITD hoog én DNMT3A wt) of ongunstig (vb. TP53). Dit model herklasseert binnen de ELN2017-indeling tot 33% van de NPM1-gemuteerde AML! Het model kon ondertussen gevalideerd worden met de data van Alwada et al.

CH-opvolging verzekeren lijkt het best aangewezen bij personen met hoogrisicomutaties, cytopenie en zeker cytose en bij een VAF vanaf 5%.

1.1.2. Clinical implications of secondary-AML type (ST) mutations in patients with de novo AML (K. Sun et al.)

Onder de genmutaties komt een set voor die past bij secundaire 'sAML'. Ze zijn zeer specifiek voor sAML: mutaties van 'splicing factors' (vb. SRSF2), van 'chromatin modifiers' (vb. ASXL1) en RUNX1. Hier wordt aandacht besteed aan de impact ervan bij de novo AML, ook bij jongere patiënten (<60j): hun klinische betekenis en prognostische implicatie. Tevens werd nagekeken of deze ST-mutaties een plaats krijgen in de ELN2017-classificatie.

32,8% van de novo AML-patiënten vertonen ST-mutaties, vooral duidelijk bij de ouderen (45%) versus de jongeren (24%). Ze zijn geassocieerd aan een lager aantal blasten en LDH-activiteit bij diagnose, maar veroorzaken een lagere OS ook bij jongeren. Patiënten binnen de ELN 2017-groep met intermediair risico of de ongunstige groep die ST-mutaties dragen, hebben een lagere overleving. Allo-HSCT kan de prognose bij ouderen met ST-mutaties verbeteren.

1.2. Indolent Lymphoma and MCL-Clinical

1.2.1. Zanubrutinib + obinutuzumab (ZO) vs. obinutuzumab monotherapy in patients with R/R Follicular Lymphoma: primary analysis of the phase 2 randomized ROSEWOOD trial (P. Zinzani et al.)

Gevalideerde behandelingsopties zijn bij R/R FL eerder beperkt en in derde lijn of verder worden slechts lage percentages van langdurige ziektecontrole bekomen. De gerandomiseerde ROSEWOOD fase 2-studie includeert FL-patiënten met R/R na minstens twee behandelingslijnen. De efficiëntie en de veiligheid van ZO vs. O wordt hier gerapporteerd. 217 patiënten werden gerandomiseerd in de ITT-analyseset: 145 ZO vs. 72 O alleen. Het respons was volgens de ICR duidelijk: de studie haalde het primaire eindpunt met ORR 68,3% vs. 45,8%. CR werd bereikt bij 37,2% tegen 19,4% met O alleen. In vrijwel alle subgroepen lag het voordeel significant bij ZO, behalve voor kliermassa >5 cm en voor POD binnen de 24 maanden na start van de eerstelijnstherapie (POD24). Onder de meest frequente complicaties komen bij ZO meer cytopenieën voor, en lagegraadbloedingen, naast de BTKi-geassocieerde hypertensie en voorkamerfibrillatie, beiden in lage aantallen. ZO is geassocieerd aan een diepe en langdurige respons, verbeterde PFS, TTNT en OS. ZO wordt potentieel een aanpak bij R/R FL-patiënten.

1.2.2. Primary results from the phase 3 SHINE study of ibrutinib in combination with bendamustine-rituximab (BR) and R maintenance as a first-line treatment for older patients with MCL (M. Wang et al. NEJM, June 3, 2022)

BR werd de meest toegepaste chemo-immunotherapie als eerste lijn bij oudere patiënten met MCL, met een betere PFS vergeleken met R-CHOP en een betere toxiciteitsprofiel. Twee observationele studies toonden het nut aan om hierbij R als onderhoud te voegen. De SHINE-studie randomiseerde 523 patiënten boven 65 jaar, 259 kregen de I+BR-combinatie en 260 BR + Placebo. Het primaire eindpunt werd bereikt: significante verbetering van de mediane PFS met 2,3 jaar (PFS 6,7j) en een afname van 25% qua risico op PD of overlijden. De subgroepanalyses vielen gunstig voor de combinatie, ook bij de oorspronkelijke MIPI-klassen laag/intermediair of intermediair. Het toxiciteitsprofiel was vooral BTKi-gerelateerd, o.a. met meer hypertensie en VKF en laaggradige bloedingen. Deze combinatie kan beschouwd worden als de nieuwe standaardbehandeling voor ouderen met MCL of zij die niet geschikt zijn voor ASCT!

1.3. Aggressive Non-Hodgkin Lymphomas - Clinical

1.3.1. Glofitamab induces durable complete remissions and has favorable safety in patients with R/R Diffuse Large B-cell Lymphoma and 2 or more prior therapies: pivotal phase 2 expansion results (M. Dickinson et al.)

Patiënten met R/R DLBCL vertonen een slechte prognose en hoewel CAR-T-celtherapie optioneel lijkt, zijn er majeure logistieke uitdagingen. Glofitamab is een 'off-the-shelf' CD20xCD3 bispecifiek monoklonaal (met hogere potentie door 2:1-formaatdesign) dat in een fase 1-studie met vaste behandelingsduur (12 cycli) en doseringsschalen efficiëntie en tolereerbaarheid aangaf. Een fase 2-expansiestudie had als primair eindpunt de CR of best response. Bij een sterk voorbehandelde refractaire populatie patiënten (155) werd de CR 39,4% en de ORR 51,6%.

Deze CR is consistent bij dergelijke patiënten na vroegere CAR-T. Het respons was durabel ook na de onderbreking van de therapie: mediane DoR 18,4 maand, mediane DoCR niet bereikt! De FFP was significant op 12 maanden, PFS 28,5% en OS dan 49,8%. Het CRS was het meest laaggradig, voorspelbaar, controleerbaar en trad het vaakst op tijdens de eerste cyclus. Glofitamab is het eerste 'T-cell-engaging bispecific' monoklonaal met klinisch significante langdurige resultaten bij de R/R DLCBL, ook bij patiënten die vooraf reeds CAR-T's ondergingen.

1.3.2. Preliminary results of a phase 2 study of orelabrutinib in combination with anti-PD1 monoclonal antibody in refractory or relapsed Primary CNS Lymphoma (Y. Zhang et al.)

De prognose van R/R PCNSL is doorgaans slecht en een breed geaccepteerde behandelingsstandaard ontbreekt nog steeds. BTKi monotherapie kan effectief zijn: ORR 50% en mediane PFS 4-6 maand. Orelabrutinib is in China goedgekeurd bij CLL en MCL. De combinatie van een BTKi en anti-PD 1-monoklonalen (zoals sintilimab, gekend bij HD, longkanker in China) bevestigt synergie bij een aantal solide tumoren. Orelabrutinib+sintilimab werd bestudeerd naar toxiciteit en efficiëntie bij R/R PCNSL, met als primair eindpunt de ORR4. Dertien patiënten werden geïncludeerd tussen 3/2021 en 1/2022 na een, twee of drie voorafgaande behandelingen waaronder MTX en lenalidomide. Zeven waren refractair. Met een mediane opvolging van zeven maanden bedroeg de ORR/CR na cyclus 4 (tien patiënten) 61,5%/38,5%. De BTKi penetreerde de BBB effectief met als CSF/plasmaratio 59,8%. Deze combinatie met een specifieke BTKi en anti-PD1 geeft een redelijke impact met een snelle respons en hoge tolerantie bij dergelijke patiënten: verder te onderzoeken!

1.4. Late Breaking abstracts (oral presentations)

1.4.1. Evolutionary landscape of Clonal Hematopoiesis (CH) revealed by longitudinal error- corrected sequencing in 3.359 older community-based individuals (I. van Zeventer et al.)

Het duidelijk leeftijdsgebonden stijgend voorkomen van CH kan een predispositie vormen voor het ontwikkelen van maligniteiten. De top-5 gemuteerde genen zijn DNMT3A, TET2, ASXL1, TP53 en JAK2. De goedbeschreven 'lifelines'-cohorte (met sequentiële stalen van 3.359 personen boven 65 jaar, afgenomen mediaan om de 3,6 jaar) liet toe om de dynamiek van vroege klonale laesies in kaart te brengen, de rol van omgevingsfactoren na te kijken en het risico op maligniteit te berekenen. In 7.074 stalen werden tussen de eerste en tweede collecte (mediaan 43 maanden later) 2.518 mutaties ontdekt via aangepaste NGS-applicatie, bij 1.573 individuen.

Het beschreven model liet toe te bepalen dat er per jaar proportioneel 4,1% VAF optraden (zie onderaan). De VAF-expansies werden niet verder beïnvloed door het optreden van anemie, trombopenie, erytrocytose of thrombocytose. Hoewel bij de meeste individuen (80%) het aantal mutaties stabiel blijft, werd vastgesteld dat de verschillende klassen van 'driver'-genmutaties toch verschillen in expansiesnelheid veroorzaken: hoogst bij mutaties uit het spliceosoom (SRFS2, U2AF1,SF3B1), dan uit signaaltransductie (JAK2, CBL), minder uit de epigenetische regulatie (EZH2, ASXL1) en bij het transcriptoom (TET2 als uitzondering hoog, TP53).

De kenmerken van CH met het hoogste risico op myeloïde maligniteit zijn voorafbestaande afwijkingen in het bloedbeeld, ontdekt bij 32/35 voorafgaand aan de AML: vooral cytose bij CH, met een toename van cumulatieve incidentie van 16%. Bij cytopenie bij CH is dit ook significant gestegen, tot 4% eveneens in de loop van de tijd. Het genspecifiek risico op hematologische maligniteit is het hoogst bij JAK2, U2AF1 en KNRAS en TP53 voor myeloïde en TP53 en ASXL1 voor lymfoïde. DNMT3A scoort het laagst in beiden. Deze studie rapporteert als grootste CH in de algemene bevolking en duidt de 'driver'-mutaties aan die het evolutionaire traject het meest bepalen (hoog risico, gemiddeld of laag). Traditionele kankerrisicofactoren hebben geen invloed op CH. CH-opvolging verzekeren lijkt het best aangewezen bij personen met hoogrisicomutaties, cytopenie en zeker cytose en bij een VAF vanaf 5%.

(VAF=Variant Allele frequency: percentage of sequence reads observed matching a specific DNA variant divided by the overall coverage of that locus. Because NGS provides a near random sample, VAF is a surrogate measure of the proportion of DNA molecules in the original specimen carrying the variant)

Onze macrofagen worden zeer vroeg ontwikkeld in de embryonale dooierzakniche en hun nakomelingen bevolken finaal als weefselspecifieke residente cellen vele organen (vb. de microglia).

1.4.2. Time-limited venetoclax-obinutuzumab (GV) +/- ibrutinib (GIV) is superior to chemoimmunotherapy in frontline CLL: PFS co-primary endpoint of the randomized phase 3 GAIA/CLL13 trial (B. Eichhorst et al.)

Bij minder fitte, geavanceerde CLL-patiënten geeft GV een betere PFS vergeleken met chloorambucil+G. Bij fitte patiënten tonen fase 2-studies met drievoudige combinaties beloftevolle resultaten aan. De GAIA/CLL13-studie vergelijkt, bij fitte patiënten, chemo-immunotherapie (FCR/BR) met RV en met GV+/-I. Het co-primaire eindpunt van niet-detecteerbare minimale meetbare ziekte (uMRD) op 15 maanden (analyse 2021) duidt het voordeel aan van GIV> GV> RV en > CIT (met GIV en GV sterk significant beter dan CIT).

Het andere co-primaire eindpunt, PFS werd recent bepaald: met een mediane FU van 38,8 maand voor de hele groep, bedraagt de 3-jaars PFS met CIT 75,5% (mediaan 52 maand), met RV 80,8% (mediaan 52,3 maand), met GV 87,7% (mediaan niet bereikt) en met GIV 90,5 maand (mediaan niet bereikt). Dezelfde PFS verschilt duidelijk bij patiënten met IGHV-wildtype, tegenover de gemuteerde IGHV. In de Foster-plots GIV/CIT tonen vrijwel alle bepaalde risicogroepen een significant voordeel aan. De plots GV/CIT doen dat grotendeels ook. De TTnextT illustreert dat het percentage patiënten dat tot na drie jaar vrij blijft ook verschilt: van CIT met 87,2% tot 98,3% met GIV. SPM duiken meer op bij CIT vergeleken met de andere combinaties, met name vooral solide tumoren en non-melanome huidkankers. Besluit: de fase 3-studie met evaluatie van in tijd gelimiteerde behandelingen van fitte CLL-patiënten bereikt beide co-primaire eindpunten voor GV en GIV respectievelijk, vs. CIT: uMRD% @ maand 15 én PFS. Deze is beter voor beide GV-gebaseerde regimes.

© © MARKO's PHOTOGRAPHY, All righ

1.5. Oral presentation session-CML clinical

1.5.1. BCR::ABL1 digital PCR identifies chronic phase CML patients suitable for an early TKI discontinuation attempt: a patient-level meta-analysis (C. Kockerols et al.)

De therapievrije remissie (TFR) is voor CML- patiënten met een diepe stabiele moleculaire response (DMR) de ultieme doelstelling. Zowel voor de duur van de TKI-therapie als van de DMR gelden als positieve predictie: 'hoe langer, hoe beter'. De vroege kinetische regressie van BCR::ABL1 en het soort transcript spelen eveneens een rol. Het tijdstip van de TFR-poging (bij het bereiken van MR5.0 wordt omschreven als 'vroeg' (3-6j), 'standaard' (6-8j) of 'laat' (ver na 8j). Met de BCR::ABL1 'digitale' PCR-methode (dPCR) beschreven meerdere auteurs een TFR-predictie (gewogen gemiddelden) in twee groepen: onder of boven de dPCR cut-off, van respectievelijk 36% of 61%.

Hoe diep de moleculaire respons moet zitten, diende nog bepaald te worden. Een meta- analyse op individuele patiëntbasis (volgens de PRISMA-IPD-richtlijn) werd uitgevoerd bij 483 passende patiënten, uit vijf eerder beschreven verschillende cohortes.

De preliminaire univariante analyse bevestigt twee significante variabelen: dPCR lager dan de cut-off en de impact van de behandelingsduur, per stijgend jaaraantal. De multivariante regressie-analyse weerhoudt enkel de eerste als significant (p<0,001). De probabiliteit van moleculaire relaps valt in vier gescheiden groepen uiteen, volgens de combinatie 'TFR-duur en dPCR cut-off', 24 maanden na onderbreken van de TKI-inname: duur>6 j en onder de cut-off (33%); duur<6 j en onder de cut-off (48%);>6 j en boven de cut-off (50%); <6 j en boven de grenswaarde (72%). De diepte van het moleculaire respons volgens dPCR heeft een predictieve waarde voor een succesvolle TFR, onafhankelijk van de duur van de behandeling en van de DMR. dPCR kan nuttig zijn om patiënten te selecteren als kandidaat voor 'vroege' onderbreking van hun TKI-inname!

© © MARKO's PHOTOGRAPHY, All righ

1.5.2. Québec CML research group analysis of treatment patterns in CML: switching is driven by intolerance (L. Busque et al.)

De vijf gekende TKI zijn in Québec ook beschikbaar om data te presenteren over de motieven voor omschakelingen en over de gevolgen ervan. In eerstelijnsbehandelingen golden volgende gegevens over therapie-onderbreking: bij imatinib 24,8% wegens intolerantie en 24% voor resistentie; dasatinib: 29% en 11,6%; nilotinib: 30,9% en 6,4%. Ongeacht het aantal omschakelingen (1 tot 5!) werd vastgesteld dat de hoofdreden erbij telkens intolerantie is, vergeleken met resistentie. Om een nuttige wereldwijd bruikbare vergelijking te trekken, vormen voor TKI de efficiëntie en de tolerantie de betere criteria.

De 'overleving zonder omschakeling' (Survival Without Switching-SWS) was, althans in eerste lijn, niet verschillend tussen ima, dasa en nilo. Vanaf 2008 (tweedelijnsbehandelingen wijd beschikbaar) daalde de SWS voor ima, door resistenties, maar niet door intoleranties (p<0,001 vs. 0,269). Voor de SWS-duur vanaf de tweede lijn waren er geen significante verschillen tussen de TKI, maar telkens overheerste de intolerantie/TKI (vb. dasa 36% intolerantie, 10,7% resistentie).

De SWS-data in derde lijn TKI-therapie leverden dezelfde conclusie op na omschakeling naar dasa of nilo, evenwel zonder het verschil intolerantie/resistentie bij ima of bosutinib.

Het patroon van seriële omschakelingen vertoonde de volgende verhouding tussen seriële intolerantie en seriële resistentie: 6,67 (p<0,0002)! Seriële omschakeling beïnvloedt de overleving: significant verschil tussen 0 of 1 omschakeling, 2 of meer voor andere reden of 2 of meer voor seriële intolerantie: p<0,0158. De mediane OS werd enkel voor deze laatste groep bereikt: 15,6 jaar. De SWS is beter onder tweedegeneratie-TKI als eerstelijns. De SWS is vergelijkbaar voor de beschikbare TKI bij de latere behandelingslijnen. Seriële intolerantie suggereert een klasse-effect en meer dan 2-maal omschakelen, om gelijk welke reden, is geassocieerd aan een afname van de overlevingskans. Er is dus nog steeds nood aan beter tolereerbare farmaca, ondanks het huidig succes van de CML-aanpak.

Ook bij ernstige erfelijke hemoglobinestoornissen kan gentherapie een rol van betekenis krijgen

2. De 'Opening Ceremony'-presentaties

2.1. Embryonic Origins of the Hematopoietic System: Hierarchies and Heterogeneity (E. Dzierzak)

De historiek van de ontwikkeling van inzichten in zowel de embryonale als de 'definitieve' hematopoëse (1899 tot nu) illustreert hun overlap met lineaire vertakkingen en kruisbestuiving. Hiërarchisch verschillende embryonale gebieden genereren opeenvolgend voorlopers van hematopoëtische cellen (HSC) in primitieve, predefinitieve en daarna definitieve niches. RUNX1 en GATA2 (gekende transcriptiefactoren bij leukemie!) behoren tot een heptade transcriptiefactorcomplex dat een sleutelrol vervult in de normale HSC-ontwikkeling. Hun doelreceptor is GPR56, die vb. bij resistente AML opgereguleerd blijkt.

Onze macrofagen worden zeer vroeg ontwikkeld in de embryonale dooierzakniche en hun nakomelingen bevolken finaal als weefselspecifieke residente cellen vele organen (vb. de microglia). Ze bevorderen tevens de HSC-generatie in de definitieve niche, de AGM-regio van het embryo: het aorta hemogeen endotheel, waar de volwassen beenmerg HSC hun origine vinden tijdens een specifiek kort tijdsinterval in de ontwikkeling. Dezelfde essentiële transcriptiefactoren controleren beiden de embryonale en de volwassen HSC-hiërarchie en hun dysregulatie geeft dus ook aanleiding tot de hematopoëtische maligniteiten. Gespecialiseerde embryonale HSC en hun niches liggen aan de oorsprong van de cellen en factoren die o.a. bij sommige pediatrische hematopoëtische maligniteiten ook centraal staan. (ref. C. Vink et al. Hemasphere 2022 6:6-april 2022).

2.2. AML Past, Present, Future and how to stay updated (G. Ossenkoppele)

Ook uit deze rijke historiek werden een aantal ontwikkelingen en inzichten geïllustreerd. Hedendaags én toekomstgericht kunnen ze samengevat worden aan de hand van een aantal ervan. 'Whole Genome Sequencing- WGS' is een bijna volwaardig alternatief geworden voor de cytogenetische analyse, doordat het snel en accuraat het genomisch profiel bij patiënten met MDS of AML oplevert, van praktisch groot belang voor zowel een meer uitgebreide diagnostiek als een meer efficiënte risicoclassificatie. De ELN-AML prognostische stratificatie uit 2017 is aldus volop onder revisie!

Actief betrokken is de 'HARMONY'-alliantie, met 53 organisaties uit 11 EU-landen die samenwerken aan acht werkpakketten verspreid over zeven ziektes (MM, AML, ALL, CLL, NHL, MDS en Ped. HM). Deze alliantie genereert reeds bruikbare inzichten, vb. geïllustreerd met het onderzoek over de klinische impact van co-mutaties bij NPM1-gemuteerde AML (zie hoger). Aantoonbaar Meetbare Residuele Ziekte (MRD) in het beenmerg van AML-patiënten in CR is predictief voor vroege relaps: identificatie van 0,1% of meer MRD door middel van multiparameter flowcytometrie wordt een belangrijke predictieve merker om de behandelingsstrategie bij AML verder te bepalen.

Dergelijke MRD-evaluaties verfijnen de predicties en de risicoclassificatie, zijn informatief voor besluitvorming bij verdere behandeling, identificeren het risico op heropflakkering met de mogelijkheid voor vroegere interventie en vormen een surrogaat eindpunt voor LFS of OS.

'2021 Update on MRD in AML: consensus document from the ELN MRD Working party' (Blood, 30 Dec 21): per AML-fenotype (vb. CBF-AML) wordt de methodologie met de gewenste staalafname en de tijdstippen voor analyse voorgesteld in een overzichtelijk algoritme. Als illustratie van het snel evoluerend landschap van de behandeling van AML, met de grote lijst aan nieuw erkende molecules, geldt de publicatie 'Ivosidinib and Azacytidine in IDH1-Mutated AML' (NEJM 2022). De Hovon 150/ AMLSG 29-18-studie over de combinaties van standaardchemotherapie met enasidenib of ivosidenib bij dergelijke patiënten met IDH1/IDH2-mutaties werd opgestart, met acht samenwerkende groepen in de EU. De gekende combinatiebehandeling (VIALE-A-studie, NEJM 2020) van azacitidine en venetoclax bij AML-patiënten, ongeschikt geacht voor intensieve therapie is nog steeds vermeldenswaard. De vele nieuwe molecules zullen verder bijdragen tot een nieuw en innovatief behandelingsparadigma bij AML. Inzichten in de impact van klonale hematopoëse (CH) (zie hoger) vertalen zich ook reeds in interventioneel onderzoek: vb. ivosidenib bij patiënten met CH van nog onbepaalde betekenis maar met IDH1-mutaties (gestart op 1 april 2022).

3. Selecties uit de plenaire zittingen

3.1. José Carreras award lecture: from bench to bed side: a never ending story (of HSCT) (M. Cavazanna)

Geconfronteerd met allogene HSCT-gebonden vroege mortaliteit door infecties, orgaanfalen en GVHD, of later door relaps van de primaire ziekte, werd al heel veel onderzoek verricht naar de betere aanpak. Bij pediatrische HSCT resulteert het tijdig herstel van het CD4+ T-celcompartiment in een lagere niet-relapsmortaliteit en een beduidend hogere OS (68 vs. 32%). Historisch evolueerde T-cel-gerelateerde interventie van ex-vivo manipulatie (jaren 1990) tot pro-T-voorlopercelbewerkingen (2017 en vroeger) en nu tot vroege klinische studies (vanaf 2020).

Gentherapie (GT) behoort eveneens al enige tijd tot de mogelijkheden, eerst ontwikkeld bij primaire immuundeficiëntie (PID). Vergeleken met haplo-HSCT geeft GT sneller herstel van het T-celcompartiment bij SCID-X1-patiëntjes. Actueel werden wereldwijd >150 PID-patiënten behandeld met GT door SIN gammaretrovirale en lentivirale vectoren, zonder ernstige bijwerkingen! Ook bij ernstige erfelijke hemoglobinestoornissen (incidentie <350.000/j) kan GT een rol van betekenis krijgen. Bij sikkelcelziekte werd vastgesteld dat een aantal patiënten later hematopoëtische afwijkingen ontwikkelen, met mutaties (VAF soms voorbestaand), CH, MDS en AML. Een van de factoren kan daarbij de HSCT zijn. Deze myeloïde maligniteiten zijn van ontvanger origine en werden vastgesteld bij hen die een RIC-transplant ondergingen.

Tenslotte besprak MC hoe het posttransplant T-celherstel verbeterd/versneld kan worden. Met ex-vivo-inductie van lymfoïde differentiatie en injectie van deze T-cel-progenitoren na haploïd. Over SCT van SCID-patiëntjes loopt actueel een multicentrisch fase 1-2-onderzoek. 'Therapeutische innovatie is integratief werk met grote behoefte aan ondersteuning uit het fundamenteel onderzoek en uit vele en verschillende gespecialiseerde gebieden'. Allogene HSCT blijft actueel vaak nog de betere aanpak om verworven en aangeboren aandoeningen te genezen.

3.2. Molecular Mechanisms and Targeting of Pre-Leukemia (U.Steidl et al.)

Normale HSC- en progenitorcellen worden pas pre-LSC na een eerste hit. Daarna kunnen ze ofwel evolueren als klonale hematopoëse (CH), een 'gekend verouderingsverschijnsel' of toch diversifiëren (subklonaal ) met opstapelen van (pre-)maligne heterogeniteit en dan evolueren naar LSC die verder prolifereren tot een (diverse) leukemische massa. Elk onderdeel van dit 'stappenplan' werd door onderzoek meermaals duidelijk bevestigd.

Op zich kan MDS ook als een tussenfase optreden: uit een zeer diverse pool van pre-MDS-SC die niet-lineair parallel polyklonaal evolueren met opduiken van subklonen van MDS-blasten of die prolifereren tot AML-blasten. In principe bieden deze inzichten kansen om preciezer (en vroeger) in te grijpen dan met de actuele 'bulk-cel'-therapieën. Maar pre-maligne SC vertonen genetische en epigenetische heterogeniteit en plasticiteit. Deze transcriptiegedreven plasticiteit wekt SC subklonen op met verschillende dynamiek, diversiteit en selectie. Transcriptie is daarbij geen continu proces maar genen worden gerekruteerd en 'overgeschreven' met korte opstoten.

'Single-cell'-studies met hoge resolutie (single molecule mRNA FISH met visualisatie van single RNA molecules, flow-sorteren van primaire HSC) tonen die heterogeniteit aan: zijn dit dan echte subpopulaties of is dit enkel een via stochastische processen gedreven diversiteit? Overexpressie onder de klonale HSC-afstammelingen treedt niet vroeg op, en is niet irreversibel: transcriptionele plasticiteit en heterogeniteit is het natuurlijke gedrag van HSC!

Kan deze uitdagende heterogeniteit doelgericht aangepakt worden? Vermits bij preleukemische modellen Mdmx de progressie naar AML uitlokt, en gekend is dat Mdmx een specifieke signaaltransductie activeert (WNT/B-Catenin) schuilt hier een mogelijkheid tot ingrijpen. Zeker is dat Mdmx-expressie correleert met de leukemische transformatie bij MDS-patiënten! Actueel zijn de echte 'preleukemie-naar-leukemie'-schakels of triggermechanismen nog onvoldoende duidelijk, maar we zijn kandidaten op het spoor. Daarnaast spelen ongetwijfeld celextrinsieke factoren (inflammatie, immuunrespons, niche-effecten, omgevingsfactoren, microbioom, ...) ook een selectieve rol.

3.3. Bispecifics and/or CAR-T-cell therapy in mature B-cell malignancies (H. Einsele et al.)

'Cancer can be cured with a one-shot treatment!' Deze en andere slogans werden uitgelokt door de nieuwe immunotherapieën bij maligne lymfomen. Actueel zijn er al zes CAR-T-producten goedgekeurd (FDA/EMA) in vijf indicaties: B-ALL, grootcellig B-Cel L/MCL/FL/MM. Toch blijven majeure hindernissen opduiken. De expansie van de 'effector memory'-T-CD3+-cellen lukt pas met repetitieve stimulatie.

Studies zoals met blinatumomab (CD3CD19Bite) en mosunetuzumab (CD3CD20Bite), met curatief potentieel, tonen een dosiseffect tegen de lymfomen aan. Bispecifieke AL vs. CAR-Ts? CAR-T-therapie staat nog niet echt op punt (vb. zeer variabel celproduct, langdurig aanmaakproces soms tot acht weken etc.) maar Bispecifics zitten klaar op het rek, hoewel ook daar nog heel wat ontwikkeld moet worden (vb. precieze dosering, selectie cellulair doelantigen etc.). Allogene CAR-T-cellen heb je ook 'op het rek staan', maar ook daar zijn er hindernissen om nog te overwinnen (vb. immunogeniciteit, nood aan extensieve moleculaire engineering, onzekerheid over persistentie etc.). Bispecifics omzeilen alvast het probleem van de T-celuitputting en kunnen herhaald met succes toegepast worden, vb. volgens respons na een eerste applicatie.

CAR-T-cellen die echt goed persisteren lukt niet bij alle patiënten of aandoeningen. Om de T-cellen te doen overleven en tijdelijk/tijdig weer uit te schakelen, zonder ze te zien verdwijnen (zoals door dexamethasone) kan dasatinib (een TKI) gebruikt worden: met een AAN/UIT/AAN-sequentie door dasatinib wordt een beduidend hoger anti-lymfoomeffect beschreven. De lijst van de lopende studies met ofwel CD19-CAR-T-cellen ofwel CD20 BiAbs tegen bijvoorbeeld grootcellig B-Lymfoom is belangrijk en dat is eveneens de situatie voor CAR-T en BCMA bispecifieke Abs bij MM (vb. KarMM en de opeenvolgende CARTITUDE-studies). T-cel-engager-behandelingen schuiven nu al op naar vroegere applicatie bij B-NHL: de ZUMA-, BELINDA- en TRANSFORM-studies (vb. ZUMA7) zijn gerandomiseerde fase 3-studies in vergelijking met de standaard ASCT als tweede lijn bij DLCBL: ze leveren superieure resultaten zonder onverwachte bijkomende risico's! Diezelfde trend naar vroegere applicatie treedt ook op bij MM, zowel met CAR-T als met Bispecifics (vb. CARTITUDE6).

Combinatie van SC teclistamab én daratumumab bij R/R MM is ter studie in de TRIMM-trial: hogere ORR en CR! Wat de beste sequentie is, Bispecifics eerst of niet, is nog niet opgelost en stuit op het fenomeen van reductie van expressie van het doelwitantigen. Dit probleem is al goed bekend bij CAR-T-19 bij ALL (40-75%) en DLBCL (30%). Sequentiële CAR-T-behandeling zou dit kunnen omzeilen vb. de CAR22.41BB-studie bij R/R DLCBL met progressie na CAR19: toont toch aanhoudende CR's aan. Vragen voor de nabije toekomst: worden 'T cell engaging'-strategieën deel van eerstelijnsbehandelingen? Verdringen ze een ASCT na eerste relaps? Kunnen ze toegepast worden bij minder fitte patiënten die vb. niet in aanmerking komen voor een transplant?

3.4. Molecular international prognostic scoring system (IPSS-M): risk stratification in MDS (E. Papaemmanuill et al.)

Er is nood aan een moleculaire PSS bij MDS: heterogene presentatie en verloop, gedeeltelijk met cytogenetische afwijkingen, genmutaties die een prognostische waarde tonen,... Na de opbouw van een representatieve MDS-cohorte met 2.957 patiënten uit diverse werelddelen (klinische data bij 95%, mediane opvolging 3,8j, mediane leeftijd bij diagnose 72j, mediaan blasten% 3, Hb 10 g/dl, Plt 130K/µl) werden moleculaire afwijkingen opgespoord, ingedeeld en opgelijst.

Bij 53% kwamen genmutaties voor, bij 4% cytogenetische afwijkingen en bij 37% beiden. Het aantal van de mutaties heeft impact op het verloop (meer is slechter), maar inclusieve modellen zijn nodig voor goede risicostratificatie. 'Multi hit'-TP53-mutaties, niet de mono-allelische, geven een slechter verloop (OS of evolutie naar AML). MLL-ptd, gemuteerd bij 2,5 % MDS, is eveneens slecht nieuws. Deze en andere mutaties moeten in kaart gebracht worden tijdens het diagnostische luik.

Een ander voorbeeld zijn de SF3B1-mutaties, met drie clusters elk met een prognostische impact. Het IPSS-M-model (Bernard et al. NEJM Evidence 12 jun 2022) is stevig uitgebouwd met robuuste Cox-multivariabele regressie, aangepast voor leeftijd, gender en type MDS. Het omvat TP-53 multi-hit, MLLptd en FLT3-mutaties, naast 13 andere genen met majeure impact en toont het effect van het aantal mutaties in 15 genen.

Hierop werd een interpreteerbaar scoresysteem opgebouwd (<-2 tot +4): een toename met een punt komt overeen met een verdubbeling van het risico! Deze IPSS-M is nodig voor risicostratificatie en ondersteunt het ontwerpen van klinische studies en de interpretatie en ontwikkeling van richtlijnen. Het onderscheid tussen de MDS risicostrata is optimaal uitgezet voor LFS- en OS-inschatting, in zes categorieën: van 'very low' tot 'very high'. Het scheidingsvermogen is in vergelijking met de IPSS-R significant beter (vb. voor LFS, OS en Transformatie naar Leukemie): de concordantie-index steeg met vijf punten, binnen alle klinisch significante eindparameters. Verder vergeleken met de IPSS-R worden 46% MDS-patiënten anders gestratificeerd, met risico 'upstaging' bij 74% ervan.

Ook bij tMDS is het model consistent, met LFS als voorbeeld. Voor klinische toepassingen werden hulpmiddelen ontwikkeld én ter beschikking gesteld: een diagnostisch panel met 31 genen, een webportaal en voor correlatiestudies een pakket voor cohorteren! De IPSS-M is een reproduceerbare (wiskundige formule!) gepersonaliseerde en interpreteerbare index.

4. Presentaties uit het presidential symposium

4.1. Quizartinib prolonged survival vs. Placebo plus intensive induction and consolidation therapy followed by single-agent continuation in patients aged 18-75y with newly diagnozed FLT3-ITD+ AML (H. Erba et al.)

FLT3 is een van de vaakst voorkomende mutaties bij AML. De RATIFY-studie met midostaurin toonde betere OS, maar een hoge RR en zonder onderhoudstherapie. Quiz is een orale krachtige en selectieve type II-FLT3-inhibitor van de tweede generatie met aantoonbare efficiëntie en aanvaardbare toxiciteit. De QuANTUM-First-studie bepaalt wat de additie van Quiz betekent, inclusief een onderhoudsfase tot drie jaar lang. Het mOS-eindpunt was 31,9 maanden voor Quiz en 15,1 voor placebo: HR 0,766. In een post-hocanalyse bedroeg deze 0,591 bij allo-SCT in CR1-patiënten en 0,607 in de niet-SCT-groep. Het secundaire eindpunt van de studie, EFS, was langer bij Quiz. De duur van de CR werd klinisch significant verlengd en de CIR werd gereduceerd. De toxiciteit bleek deze die verwacht werd. Quiz is potentieel de nieuwe standaard bij FLT3+ AML.

4.2. Efficacy and safety of ARI0002H, an academic BCMA-directed CAR-T cell therapy with fractionated initial therapy and booster dose in patients with R/R MM (C. Fernandez et al.)

CAR-T-cellen vormen een van de nieuwe immunotherapieën bij MM. Het BCMA is daarbij een ideaal doelwit wegens zeer hoge expressie. ARI0002h is een lentiviraal autoloog CAR-T-celproduct met aangetoond potentieel in vitro en in vivo. Als eerste EU academische CAR-T-opzet werd in vijf Spaanse centra onderzoek uitgevoerd naar veiligheid en efficiëntie, bij 30 R/R MM-patiënten. De mediane CAR-T-celproductietijd bedroeg 11 dagen. Met een mediane opvolging van 16 maanden is de ORR 100%, met een sCR en VGPR van 90%: een robuust en duurzaam respons! De mediane OS en PFS werd niet bereikt en de 16-maand OS was 80%. Van de 26 MRD-evalueerbare patiënten op dag+100 waren er 92% MDR-negatief. Bijwerkingen van boven 70% waren: CRS bij 87% (graad 3/4: 0%); neutropenie 97% en trombopenie 79% (gr 3/4 70%). De CRS duurde mediaan vier dagen en tocilizumab of corticoïden waren nodig wegens persisterende CRS-graad 1 bij 76 of 12%. ICANS traden niet op. Het toedienen van de boosterdosis per protocol ( bij 38%) bleek goed doenbaar.

1.1.1. NPM1 mutated AML: impact of co-mutational patterns - results of the European Harmony Alliance (A. Hernandez-Sanches et al.)AML is een heterogene ziekte, zowel klinisch als genetisch, en ook wat het verloop betreft. Hoewel de NPM1-mutatie als een gunstige prognostische merker geldt, vertonen vele patiënten hiernaast co-mutaties die hun lot kunnen bepalen. De grote AML-cohorte, verzameld in de EU HARMONY Alliance, leverde een uitstekende onderzoeksbasis. 1.001 NPM1-gemuteerde intensief behandelde patiënten werden bestudeerd! Mutaties die de OS verbeterden waren: NRAS, PTPN11, RAD21 en KRAS. De FLT3-ITD-, DNMT3A- en TP53-mutaties zijn geassocieerd met een kortere OS. De favorabele genmutaties hebben een significant gunstige invloed bij DNMT3A- én NPM1-gemuteerd AML. In een nieuw model tot risicostratificatie bij NPM1-mutatie kunnen drie groepen onderscheiden worden met significant verschillende OS en RFS: gunstig (geen mutaties uit zowel de intermediaire en ongunstige criteria), intermediair (vb. FLT3-ITD hoog én DNMT3A wt) of ongunstig (vb. TP53). Dit model herklasseert binnen de ELN2017-indeling tot 33% van de NPM1-gemuteerde AML! Het model kon ondertussen gevalideerd worden met de data van Alwada et al. 1.1.2. Clinical implications of secondary-AML type (ST) mutations in patients with de novo AML (K. Sun et al.)Onder de genmutaties komt een set voor die past bij secundaire 'sAML'. Ze zijn zeer specifiek voor sAML: mutaties van 'splicing factors' (vb. SRSF2), van 'chromatin modifiers' (vb. ASXL1) en RUNX1. Hier wordt aandacht besteed aan de impact ervan bij de novo AML, ook bij jongere patiënten (<60j): hun klinische betekenis en prognostische implicatie. Tevens werd nagekeken of deze ST-mutaties een plaats krijgen in de ELN2017-classificatie. 32,8% van de novo AML-patiënten vertonen ST-mutaties, vooral duidelijk bij de ouderen (45%) versus de jongeren (24%). Ze zijn geassocieerd aan een lager aantal blasten en LDH-activiteit bij diagnose, maar veroorzaken een lagere OS ook bij jongeren. Patiënten binnen de ELN 2017-groep met intermediair risico of de ongunstige groep die ST-mutaties dragen, hebben een lagere overleving. Allo-HSCT kan de prognose bij ouderen met ST-mutaties verbeteren. 1.2.1. Zanubrutinib + obinutuzumab (ZO) vs. obinutuzumab monotherapy in patients with R/R Follicular Lymphoma: primary analysis of the phase 2 randomized ROSEWOOD trial (P. Zinzani et al.)Gevalideerde behandelingsopties zijn bij R/R FL eerder beperkt en in derde lijn of verder worden slechts lage percentages van langdurige ziektecontrole bekomen. De gerandomiseerde ROSEWOOD fase 2-studie includeert FL-patiënten met R/R na minstens twee behandelingslijnen. De efficiëntie en de veiligheid van ZO vs. O wordt hier gerapporteerd. 217 patiënten werden gerandomiseerd in de ITT-analyseset: 145 ZO vs. 72 O alleen. Het respons was volgens de ICR duidelijk: de studie haalde het primaire eindpunt met ORR 68,3% vs. 45,8%. CR werd bereikt bij 37,2% tegen 19,4% met O alleen. In vrijwel alle subgroepen lag het voordeel significant bij ZO, behalve voor kliermassa >5 cm en voor POD binnen de 24 maanden na start van de eerstelijnstherapie (POD24). Onder de meest frequente complicaties komen bij ZO meer cytopenieën voor, en lagegraadbloedingen, naast de BTKi-geassocieerde hypertensie en voorkamerfibrillatie, beiden in lage aantallen. ZO is geassocieerd aan een diepe en langdurige respons, verbeterde PFS, TTNT en OS. ZO wordt potentieel een aanpak bij R/R FL-patiënten. 1.2.2. Primary results from the phase 3 SHINE study of ibrutinib in combination with bendamustine-rituximab (BR) and R maintenance as a first-line treatment for older patients with MCL (M. Wang et al. NEJM, June 3, 2022)BR werd de meest toegepaste chemo-immunotherapie als eerste lijn bij oudere patiënten met MCL, met een betere PFS vergeleken met R-CHOP en een betere toxiciteitsprofiel. Twee observationele studies toonden het nut aan om hierbij R als onderhoud te voegen. De SHINE-studie randomiseerde 523 patiënten boven 65 jaar, 259 kregen de I+BR-combinatie en 260 BR + Placebo. Het primaire eindpunt werd bereikt: significante verbetering van de mediane PFS met 2,3 jaar (PFS 6,7j) en een afname van 25% qua risico op PD of overlijden. De subgroepanalyses vielen gunstig voor de combinatie, ook bij de oorspronkelijke MIPI-klassen laag/intermediair of intermediair. Het toxiciteitsprofiel was vooral BTKi-gerelateerd, o.a. met meer hypertensie en VKF en laaggradige bloedingen. Deze combinatie kan beschouwd worden als de nieuwe standaardbehandeling voor ouderen met MCL of zij die niet geschikt zijn voor ASCT! 1.3.1. Glofitamab induces durable complete remissions and has favorable safety in patients with R/R Diffuse Large B-cell Lymphoma and 2 or more prior therapies: pivotal phase 2 expansion results (M. Dickinson et al.)Patiënten met R/R DLBCL vertonen een slechte prognose en hoewel CAR-T-celtherapie optioneel lijkt, zijn er majeure logistieke uitdagingen. Glofitamab is een 'off-the-shelf' CD20xCD3 bispecifiek monoklonaal (met hogere potentie door 2:1-formaatdesign) dat in een fase 1-studie met vaste behandelingsduur (12 cycli) en doseringsschalen efficiëntie en tolereerbaarheid aangaf. Een fase 2-expansiestudie had als primair eindpunt de CR of best response. Bij een sterk voorbehandelde refractaire populatie patiënten (155) werd de CR 39,4% en de ORR 51,6%. Deze CR is consistent bij dergelijke patiënten na vroegere CAR-T. Het respons was durabel ook na de onderbreking van de therapie: mediane DoR 18,4 maand, mediane DoCR niet bereikt! De FFP was significant op 12 maanden, PFS 28,5% en OS dan 49,8%. Het CRS was het meest laaggradig, voorspelbaar, controleerbaar en trad het vaakst op tijdens de eerste cyclus. Glofitamab is het eerste 'T-cell-engaging bispecific' monoklonaal met klinisch significante langdurige resultaten bij de R/R DLCBL, ook bij patiënten die vooraf reeds CAR-T's ondergingen. 1.3.2. Preliminary results of a phase 2 study of orelabrutinib in combination with anti-PD1 monoclonal antibody in refractory or relapsed Primary CNS Lymphoma (Y. Zhang et al.)De prognose van R/R PCNSL is doorgaans slecht en een breed geaccepteerde behandelingsstandaard ontbreekt nog steeds. BTKi monotherapie kan effectief zijn: ORR 50% en mediane PFS 4-6 maand. Orelabrutinib is in China goedgekeurd bij CLL en MCL. De combinatie van een BTKi en anti-PD 1-monoklonalen (zoals sintilimab, gekend bij HD, longkanker in China) bevestigt synergie bij een aantal solide tumoren. Orelabrutinib+sintilimab werd bestudeerd naar toxiciteit en efficiëntie bij R/R PCNSL, met als primair eindpunt de ORR4. Dertien patiënten werden geïncludeerd tussen 3/2021 en 1/2022 na een, twee of drie voorafgaande behandelingen waaronder MTX en lenalidomide. Zeven waren refractair. Met een mediane opvolging van zeven maanden bedroeg de ORR/CR na cyclus 4 (tien patiënten) 61,5%/38,5%. De BTKi penetreerde de BBB effectief met als CSF/plasmaratio 59,8%. Deze combinatie met een specifieke BTKi en anti-PD1 geeft een redelijke impact met een snelle respons en hoge tolerantie bij dergelijke patiënten: verder te onderzoeken! 1.4.1. Evolutionary landscape of Clonal Hematopoiesis (CH) revealed by longitudinal error- corrected sequencing in 3.359 older community-based individuals (I. van Zeventer et al.)Het duidelijk leeftijdsgebonden stijgend voorkomen van CH kan een predispositie vormen voor het ontwikkelen van maligniteiten. De top-5 gemuteerde genen zijn DNMT3A, TET2, ASXL1, TP53 en JAK2. De goedbeschreven 'lifelines'-cohorte (met sequentiële stalen van 3.359 personen boven 65 jaar, afgenomen mediaan om de 3,6 jaar) liet toe om de dynamiek van vroege klonale laesies in kaart te brengen, de rol van omgevingsfactoren na te kijken en het risico op maligniteit te berekenen. In 7.074 stalen werden tussen de eerste en tweede collecte (mediaan 43 maanden later) 2.518 mutaties ontdekt via aangepaste NGS-applicatie, bij 1.573 individuen. Het beschreven model liet toe te bepalen dat er per jaar proportioneel 4,1% VAF optraden (zie onderaan). De VAF-expansies werden niet verder beïnvloed door het optreden van anemie, trombopenie, erytrocytose of thrombocytose. Hoewel bij de meeste individuen (80%) het aantal mutaties stabiel blijft, werd vastgesteld dat de verschillende klassen van 'driver'-genmutaties toch verschillen in expansiesnelheid veroorzaken: hoogst bij mutaties uit het spliceosoom (SRFS2, U2AF1,SF3B1), dan uit signaaltransductie (JAK2, CBL), minder uit de epigenetische regulatie (EZH2, ASXL1) en bij het transcriptoom (TET2 als uitzondering hoog, TP53). De kenmerken van CH met het hoogste risico op myeloïde maligniteit zijn voorafbestaande afwijkingen in het bloedbeeld, ontdekt bij 32/35 voorafgaand aan de AML: vooral cytose bij CH, met een toename van cumulatieve incidentie van 16%. Bij cytopenie bij CH is dit ook significant gestegen, tot 4% eveneens in de loop van de tijd. Het genspecifiek risico op hematologische maligniteit is het hoogst bij JAK2, U2AF1 en KNRAS en TP53 voor myeloïde en TP53 en ASXL1 voor lymfoïde. DNMT3A scoort het laagst in beiden. Deze studie rapporteert als grootste CH in de algemene bevolking en duidt de 'driver'-mutaties aan die het evolutionaire traject het meest bepalen (hoog risico, gemiddeld of laag). Traditionele kankerrisicofactoren hebben geen invloed op CH. CH-opvolging verzekeren lijkt het best aangewezen bij personen met hoogrisicomutaties, cytopenie en zeker cytose en bij een VAF vanaf 5%. (VAF=Variant Allele frequency: percentage of sequence reads observed matching a specific DNA variant divided by the overall coverage of that locus. Because NGS provides a near random sample, VAF is a surrogate measure of the proportion of DNA molecules in the original specimen carrying the variant)1.4.2. Time-limited venetoclax-obinutuzumab (GV) +/- ibrutinib (GIV) is superior to chemoimmunotherapy in frontline CLL: PFS co-primary endpoint of the randomized phase 3 GAIA/CLL13 trial (B. Eichhorst et al.)Bij minder fitte, geavanceerde CLL-patiënten geeft GV een betere PFS vergeleken met chloorambucil+G. Bij fitte patiënten tonen fase 2-studies met drievoudige combinaties beloftevolle resultaten aan. De GAIA/CLL13-studie vergelijkt, bij fitte patiënten, chemo-immunotherapie (FCR/BR) met RV en met GV+/-I. Het co-primaire eindpunt van niet-detecteerbare minimale meetbare ziekte (uMRD) op 15 maanden (analyse 2021) duidt het voordeel aan van GIV> GV> RV en > CIT (met GIV en GV sterk significant beter dan CIT). Het andere co-primaire eindpunt, PFS werd recent bepaald: met een mediane FU van 38,8 maand voor de hele groep, bedraagt de 3-jaars PFS met CIT 75,5% (mediaan 52 maand), met RV 80,8% (mediaan 52,3 maand), met GV 87,7% (mediaan niet bereikt) en met GIV 90,5 maand (mediaan niet bereikt). Dezelfde PFS verschilt duidelijk bij patiënten met IGHV-wildtype, tegenover de gemuteerde IGHV. In de Foster-plots GIV/CIT tonen vrijwel alle bepaalde risicogroepen een significant voordeel aan. De plots GV/CIT doen dat grotendeels ook. De TTnextT illustreert dat het percentage patiënten dat tot na drie jaar vrij blijft ook verschilt: van CIT met 87,2% tot 98,3% met GIV. SPM duiken meer op bij CIT vergeleken met de andere combinaties, met name vooral solide tumoren en non-melanome huidkankers. Besluit: de fase 3-studie met evaluatie van in tijd gelimiteerde behandelingen van fitte CLL-patiënten bereikt beide co-primaire eindpunten voor GV en GIV respectievelijk, vs. CIT: uMRD% @ maand 15 én PFS. Deze is beter voor beide GV-gebaseerde regimes. 1.5.1. BCR::ABL1 digital PCR identifies chronic phase CML patients suitable for an early TKI discontinuation attempt: a patient-level meta-analysis (C. Kockerols et al.)De therapievrije remissie (TFR) is voor CML- patiënten met een diepe stabiele moleculaire response (DMR) de ultieme doelstelling. Zowel voor de duur van de TKI-therapie als van de DMR gelden als positieve predictie: 'hoe langer, hoe beter'. De vroege kinetische regressie van BCR::ABL1 en het soort transcript spelen eveneens een rol. Het tijdstip van de TFR-poging (bij het bereiken van MR5.0 wordt omschreven als 'vroeg' (3-6j), 'standaard' (6-8j) of 'laat' (ver na 8j). Met de BCR::ABL1 'digitale' PCR-methode (dPCR) beschreven meerdere auteurs een TFR-predictie (gewogen gemiddelden) in twee groepen: onder of boven de dPCR cut-off, van respectievelijk 36% of 61%.Hoe diep de moleculaire respons moet zitten, diende nog bepaald te worden. Een meta- analyse op individuele patiëntbasis (volgens de PRISMA-IPD-richtlijn) werd uitgevoerd bij 483 passende patiënten, uit vijf eerder beschreven verschillende cohortes. De preliminaire univariante analyse bevestigt twee significante variabelen: dPCR lager dan de cut-off en de impact van de behandelingsduur, per stijgend jaaraantal. De multivariante regressie-analyse weerhoudt enkel de eerste als significant (p<0,001). De probabiliteit van moleculaire relaps valt in vier gescheiden groepen uiteen, volgens de combinatie 'TFR-duur en dPCR cut-off', 24 maanden na onderbreken van de TKI-inname: duur>6 j en onder de cut-off (33%); duur<6 j en onder de cut-off (48%);>6 j en boven de cut-off (50%); <6 j en boven de grenswaarde (72%). De diepte van het moleculaire respons volgens dPCR heeft een predictieve waarde voor een succesvolle TFR, onafhankelijk van de duur van de behandeling en van de DMR. dPCR kan nuttig zijn om patiënten te selecteren als kandidaat voor 'vroege' onderbreking van hun TKI-inname! 1.5.2. Québec CML research group analysis of treatment patterns in CML: switching is driven by intolerance (L. Busque et al.)De vijf gekende TKI zijn in Québec ook beschikbaar om data te presenteren over de motieven voor omschakelingen en over de gevolgen ervan. In eerstelijnsbehandelingen golden volgende gegevens over therapie-onderbreking: bij imatinib 24,8% wegens intolerantie en 24% voor resistentie; dasatinib: 29% en 11,6%; nilotinib: 30,9% en 6,4%. Ongeacht het aantal omschakelingen (1 tot 5!) werd vastgesteld dat de hoofdreden erbij telkens intolerantie is, vergeleken met resistentie. Om een nuttige wereldwijd bruikbare vergelijking te trekken, vormen voor TKI de efficiëntie en de tolerantie de betere criteria. De 'overleving zonder omschakeling' (Survival Without Switching-SWS) was, althans in eerste lijn, niet verschillend tussen ima, dasa en nilo. Vanaf 2008 (tweedelijnsbehandelingen wijd beschikbaar) daalde de SWS voor ima, door resistenties, maar niet door intoleranties (p<0,001 vs. 0,269). Voor de SWS-duur vanaf de tweede lijn waren er geen significante verschillen tussen de TKI, maar telkens overheerste de intolerantie/TKI (vb. dasa 36% intolerantie, 10,7% resistentie).De SWS-data in derde lijn TKI-therapie leverden dezelfde conclusie op na omschakeling naar dasa of nilo, evenwel zonder het verschil intolerantie/resistentie bij ima of bosutinib. Het patroon van seriële omschakelingen vertoonde de volgende verhouding tussen seriële intolerantie en seriële resistentie: 6,67 (p<0,0002)! Seriële omschakeling beïnvloedt de overleving: significant verschil tussen 0 of 1 omschakeling, 2 of meer voor andere reden of 2 of meer voor seriële intolerantie: p<0,0158. De mediane OS werd enkel voor deze laatste groep bereikt: 15,6 jaar. De SWS is beter onder tweedegeneratie-TKI als eerstelijns. De SWS is vergelijkbaar voor de beschikbare TKI bij de latere behandelingslijnen. Seriële intolerantie suggereert een klasse-effect en meer dan 2-maal omschakelen, om gelijk welke reden, is geassocieerd aan een afname van de overlevingskans. Er is dus nog steeds nood aan beter tolereerbare farmaca, ondanks het huidig succes van de CML-aanpak. 2.1. Embryonic Origins of the Hematopoietic System: Hierarchies and Heterogeneity (E. Dzierzak)De historiek van de ontwikkeling van inzichten in zowel de embryonale als de 'definitieve' hematopoëse (1899 tot nu) illustreert hun overlap met lineaire vertakkingen en kruisbestuiving. Hiërarchisch verschillende embryonale gebieden genereren opeenvolgend voorlopers van hematopoëtische cellen (HSC) in primitieve, predefinitieve en daarna definitieve niches. RUNX1 en GATA2 (gekende transcriptiefactoren bij leukemie!) behoren tot een heptade transcriptiefactorcomplex dat een sleutelrol vervult in de normale HSC-ontwikkeling. Hun doelreceptor is GPR56, die vb. bij resistente AML opgereguleerd blijkt. Onze macrofagen worden zeer vroeg ontwikkeld in de embryonale dooierzakniche en hun nakomelingen bevolken finaal als weefselspecifieke residente cellen vele organen (vb. de microglia). Ze bevorderen tevens de HSC-generatie in de definitieve niche, de AGM-regio van het embryo: het aorta hemogeen endotheel, waar de volwassen beenmerg HSC hun origine vinden tijdens een specifiek kort tijdsinterval in de ontwikkeling. Dezelfde essentiële transcriptiefactoren controleren beiden de embryonale en de volwassen HSC-hiërarchie en hun dysregulatie geeft dus ook aanleiding tot de hematopoëtische maligniteiten. Gespecialiseerde embryonale HSC en hun niches liggen aan de oorsprong van de cellen en factoren die o.a. bij sommige pediatrische hematopoëtische maligniteiten ook centraal staan. (ref. C. Vink et al. Hemasphere 2022 6:6-april 2022). Ook uit deze rijke historiek werden een aantal ontwikkelingen en inzichten geïllustreerd. Hedendaags én toekomstgericht kunnen ze samengevat worden aan de hand van een aantal ervan. 'Whole Genome Sequencing- WGS' is een bijna volwaardig alternatief geworden voor de cytogenetische analyse, doordat het snel en accuraat het genomisch profiel bij patiënten met MDS of AML oplevert, van praktisch groot belang voor zowel een meer uitgebreide diagnostiek als een meer efficiënte risicoclassificatie. De ELN-AML prognostische stratificatie uit 2017 is aldus volop onder revisie! Actief betrokken is de 'HARMONY'-alliantie, met 53 organisaties uit 11 EU-landen die samenwerken aan acht werkpakketten verspreid over zeven ziektes (MM, AML, ALL, CLL, NHL, MDS en Ped. HM). Deze alliantie genereert reeds bruikbare inzichten, vb. geïllustreerd met het onderzoek over de klinische impact van co-mutaties bij NPM1-gemuteerde AML (zie hoger). Aantoonbaar Meetbare Residuele Ziekte (MRD) in het beenmerg van AML-patiënten in CR is predictief voor vroege relaps: identificatie van 0,1% of meer MRD door middel van multiparameter flowcytometrie wordt een belangrijke predictieve merker om de behandelingsstrategie bij AML verder te bepalen.Dergelijke MRD-evaluaties verfijnen de predicties en de risicoclassificatie, zijn informatief voor besluitvorming bij verdere behandeling, identificeren het risico op heropflakkering met de mogelijkheid voor vroegere interventie en vormen een surrogaat eindpunt voor LFS of OS. '2021 Update on MRD in AML: consensus document from the ELN MRD Working party' (Blood, 30 Dec 21): per AML-fenotype (vb. CBF-AML) wordt de methodologie met de gewenste staalafname en de tijdstippen voor analyse voorgesteld in een overzichtelijk algoritme. Als illustratie van het snel evoluerend landschap van de behandeling van AML, met de grote lijst aan nieuw erkende molecules, geldt de publicatie 'Ivosidinib and Azacytidine in IDH1-Mutated AML' (NEJM 2022). De Hovon 150/ AMLSG 29-18-studie over de combinaties van standaardchemotherapie met enasidenib of ivosidenib bij dergelijke patiënten met IDH1/IDH2-mutaties werd opgestart, met acht samenwerkende groepen in de EU. De gekende combinatiebehandeling (VIALE-A-studie, NEJM 2020) van azacitidine en venetoclax bij AML-patiënten, ongeschikt geacht voor intensieve therapie is nog steeds vermeldenswaard. De vele nieuwe molecules zullen verder bijdragen tot een nieuw en innovatief behandelingsparadigma bij AML. Inzichten in de impact van klonale hematopoëse (CH) (zie hoger) vertalen zich ook reeds in interventioneel onderzoek: vb. ivosidenib bij patiënten met CH van nog onbepaalde betekenis maar met IDH1-mutaties (gestart op 1 april 2022). 3.1. José Carreras award lecture: from bench to bed side: a never ending story (of HSCT) (M. Cavazanna) Geconfronteerd met allogene HSCT-gebonden vroege mortaliteit door infecties, orgaanfalen en GVHD, of later door relaps van de primaire ziekte, werd al heel veel onderzoek verricht naar de betere aanpak. Bij pediatrische HSCT resulteert het tijdig herstel van het CD4+ T-celcompartiment in een lagere niet-relapsmortaliteit en een beduidend hogere OS (68 vs. 32%). Historisch evolueerde T-cel-gerelateerde interventie van ex-vivo manipulatie (jaren 1990) tot pro-T-voorlopercelbewerkingen (2017 en vroeger) en nu tot vroege klinische studies (vanaf 2020). Gentherapie (GT) behoort eveneens al enige tijd tot de mogelijkheden, eerst ontwikkeld bij primaire immuundeficiëntie (PID). Vergeleken met haplo-HSCT geeft GT sneller herstel van het T-celcompartiment bij SCID-X1-patiëntjes. Actueel werden wereldwijd >150 PID-patiënten behandeld met GT door SIN gammaretrovirale en lentivirale vectoren, zonder ernstige bijwerkingen! Ook bij ernstige erfelijke hemoglobinestoornissen (incidentie <350.000/j) kan GT een rol van betekenis krijgen. Bij sikkelcelziekte werd vastgesteld dat een aantal patiënten later hematopoëtische afwijkingen ontwikkelen, met mutaties (VAF soms voorbestaand), CH, MDS en AML. Een van de factoren kan daarbij de HSCT zijn. Deze myeloïde maligniteiten zijn van ontvanger origine en werden vastgesteld bij hen die een RIC-transplant ondergingen. Tenslotte besprak MC hoe het posttransplant T-celherstel verbeterd/versneld kan worden. Met ex-vivo-inductie van lymfoïde differentiatie en injectie van deze T-cel-progenitoren na haploïd. Over SCT van SCID-patiëntjes loopt actueel een multicentrisch fase 1-2-onderzoek. 'Therapeutische innovatie is integratief werk met grote behoefte aan ondersteuning uit het fundamenteel onderzoek en uit vele en verschillende gespecialiseerde gebieden'. Allogene HSCT blijft actueel vaak nog de betere aanpak om verworven en aangeboren aandoeningen te genezen. 3.2. Molecular Mechanisms and Targeting of Pre-Leukemia (U.Steidl et al.)Normale HSC- en progenitorcellen worden pas pre-LSC na een eerste hit. Daarna kunnen ze ofwel evolueren als klonale hematopoëse (CH), een 'gekend verouderingsverschijnsel' of toch diversifiëren (subklonaal ) met opstapelen van (pre-)maligne heterogeniteit en dan evolueren naar LSC die verder prolifereren tot een (diverse) leukemische massa. Elk onderdeel van dit 'stappenplan' werd door onderzoek meermaals duidelijk bevestigd. Op zich kan MDS ook als een tussenfase optreden: uit een zeer diverse pool van pre-MDS-SC die niet-lineair parallel polyklonaal evolueren met opduiken van subklonen van MDS-blasten of die prolifereren tot AML-blasten. In principe bieden deze inzichten kansen om preciezer (en vroeger) in te grijpen dan met de actuele 'bulk-cel'-therapieën. Maar pre-maligne SC vertonen genetische en epigenetische heterogeniteit en plasticiteit. Deze transcriptiegedreven plasticiteit wekt SC subklonen op met verschillende dynamiek, diversiteit en selectie. Transcriptie is daarbij geen continu proces maar genen worden gerekruteerd en 'overgeschreven' met korte opstoten. 'Single-cell'-studies met hoge resolutie (single molecule mRNA FISH met visualisatie van single RNA molecules, flow-sorteren van primaire HSC) tonen die heterogeniteit aan: zijn dit dan echte subpopulaties of is dit enkel een via stochastische processen gedreven diversiteit? Overexpressie onder de klonale HSC-afstammelingen treedt niet vroeg op, en is niet irreversibel: transcriptionele plasticiteit en heterogeniteit is het natuurlijke gedrag van HSC! Kan deze uitdagende heterogeniteit doelgericht aangepakt worden? Vermits bij preleukemische modellen Mdmx de progressie naar AML uitlokt, en gekend is dat Mdmx een specifieke signaaltransductie activeert (WNT/B-Catenin) schuilt hier een mogelijkheid tot ingrijpen. Zeker is dat Mdmx-expressie correleert met de leukemische transformatie bij MDS-patiënten! Actueel zijn de echte 'preleukemie-naar-leukemie'-schakels of triggermechanismen nog onvoldoende duidelijk, maar we zijn kandidaten op het spoor. Daarnaast spelen ongetwijfeld celextrinsieke factoren (inflammatie, immuunrespons, niche-effecten, omgevingsfactoren, microbioom, ...) ook een selectieve rol. 3.3. Bispecifics and/or CAR-T-cell therapy in mature B-cell malignancies (H. Einsele et al.)'Cancer can be cured with a one-shot treatment!' Deze en andere slogans werden uitgelokt door de nieuwe immunotherapieën bij maligne lymfomen. Actueel zijn er al zes CAR-T-producten goedgekeurd (FDA/EMA) in vijf indicaties: B-ALL, grootcellig B-Cel L/MCL/FL/MM. Toch blijven majeure hindernissen opduiken. De expansie van de 'effector memory'-T-CD3+-cellen lukt pas met repetitieve stimulatie.Studies zoals met blinatumomab (CD3CD19Bite) en mosunetuzumab (CD3CD20Bite), met curatief potentieel, tonen een dosiseffect tegen de lymfomen aan. Bispecifieke AL vs. CAR-Ts? CAR-T-therapie staat nog niet echt op punt (vb. zeer variabel celproduct, langdurig aanmaakproces soms tot acht weken etc.) maar Bispecifics zitten klaar op het rek, hoewel ook daar nog heel wat ontwikkeld moet worden (vb. precieze dosering, selectie cellulair doelantigen etc.). Allogene CAR-T-cellen heb je ook 'op het rek staan', maar ook daar zijn er hindernissen om nog te overwinnen (vb. immunogeniciteit, nood aan extensieve moleculaire engineering, onzekerheid over persistentie etc.). Bispecifics omzeilen alvast het probleem van de T-celuitputting en kunnen herhaald met succes toegepast worden, vb. volgens respons na een eerste applicatie. CAR-T-cellen die echt goed persisteren lukt niet bij alle patiënten of aandoeningen. Om de T-cellen te doen overleven en tijdelijk/tijdig weer uit te schakelen, zonder ze te zien verdwijnen (zoals door dexamethasone) kan dasatinib (een TKI) gebruikt worden: met een AAN/UIT/AAN-sequentie door dasatinib wordt een beduidend hoger anti-lymfoomeffect beschreven. De lijst van de lopende studies met ofwel CD19-CAR-T-cellen ofwel CD20 BiAbs tegen bijvoorbeeld grootcellig B-Lymfoom is belangrijk en dat is eveneens de situatie voor CAR-T en BCMA bispecifieke Abs bij MM (vb. KarMM en de opeenvolgende CARTITUDE-studies). T-cel-engager-behandelingen schuiven nu al op naar vroegere applicatie bij B-NHL: de ZUMA-, BELINDA- en TRANSFORM-studies (vb. ZUMA7) zijn gerandomiseerde fase 3-studies in vergelijking met de standaard ASCT als tweede lijn bij DLCBL: ze leveren superieure resultaten zonder onverwachte bijkomende risico's! Diezelfde trend naar vroegere applicatie treedt ook op bij MM, zowel met CAR-T als met Bispecifics (vb. CARTITUDE6). Combinatie van SC teclistamab én daratumumab bij R/R MM is ter studie in de TRIMM-trial: hogere ORR en CR! Wat de beste sequentie is, Bispecifics eerst of niet, is nog niet opgelost en stuit op het fenomeen van reductie van expressie van het doelwitantigen. Dit probleem is al goed bekend bij CAR-T-19 bij ALL (40-75%) en DLBCL (30%). Sequentiële CAR-T-behandeling zou dit kunnen omzeilen vb. de CAR22.41BB-studie bij R/R DLCBL met progressie na CAR19: toont toch aanhoudende CR's aan. Vragen voor de nabije toekomst: worden 'T cell engaging'-strategieën deel van eerstelijnsbehandelingen? Verdringen ze een ASCT na eerste relaps? Kunnen ze toegepast worden bij minder fitte patiënten die vb. niet in aanmerking komen voor een transplant?3.4. Molecular international prognostic scoring system (IPSS-M): risk stratification in MDS (E. Papaemmanuill et al.)Er is nood aan een moleculaire PSS bij MDS: heterogene presentatie en verloop, gedeeltelijk met cytogenetische afwijkingen, genmutaties die een prognostische waarde tonen,... Na de opbouw van een representatieve MDS-cohorte met 2.957 patiënten uit diverse werelddelen (klinische data bij 95%, mediane opvolging 3,8j, mediane leeftijd bij diagnose 72j, mediaan blasten% 3, Hb 10 g/dl, Plt 130K/µl) werden moleculaire afwijkingen opgespoord, ingedeeld en opgelijst. Bij 53% kwamen genmutaties voor, bij 4% cytogenetische afwijkingen en bij 37% beiden. Het aantal van de mutaties heeft impact op het verloop (meer is slechter), maar inclusieve modellen zijn nodig voor goede risicostratificatie. 'Multi hit'-TP53-mutaties, niet de mono-allelische, geven een slechter verloop (OS of evolutie naar AML). MLL-ptd, gemuteerd bij 2,5 % MDS, is eveneens slecht nieuws. Deze en andere mutaties moeten in kaart gebracht worden tijdens het diagnostische luik. Een ander voorbeeld zijn de SF3B1-mutaties, met drie clusters elk met een prognostische impact. Het IPSS-M-model (Bernard et al. NEJM Evidence 12 jun 2022) is stevig uitgebouwd met robuuste Cox-multivariabele regressie, aangepast voor leeftijd, gender en type MDS. Het omvat TP-53 multi-hit, MLLptd en FLT3-mutaties, naast 13 andere genen met majeure impact en toont het effect van het aantal mutaties in 15 genen. Hierop werd een interpreteerbaar scoresysteem opgebouwd (<-2 tot +4): een toename met een punt komt overeen met een verdubbeling van het risico! Deze IPSS-M is nodig voor risicostratificatie en ondersteunt het ontwerpen van klinische studies en de interpretatie en ontwikkeling van richtlijnen. Het onderscheid tussen de MDS risicostrata is optimaal uitgezet voor LFS- en OS-inschatting, in zes categorieën: van 'very low' tot 'very high'. Het scheidingsvermogen is in vergelijking met de IPSS-R significant beter (vb. voor LFS, OS en Transformatie naar Leukemie): de concordantie-index steeg met vijf punten, binnen alle klinisch significante eindparameters. Verder vergeleken met de IPSS-R worden 46% MDS-patiënten anders gestratificeerd, met risico 'upstaging' bij 74% ervan. Ook bij tMDS is het model consistent, met LFS als voorbeeld. Voor klinische toepassingen werden hulpmiddelen ontwikkeld én ter beschikking gesteld: een diagnostisch panel met 31 genen, een webportaal en voor correlatiestudies een pakket voor cohorteren! De IPSS-M is een reproduceerbare (wiskundige formule!) gepersonaliseerde en interpreteerbare index. 4. Presentaties uit het presidential symposium4.1. Quizartinib prolonged survival vs. Placebo plus intensive induction and consolidation therapy followed by single-agent continuation in patients aged 18-75y with newly diagnozed FLT3-ITD+ AML (H. Erba et al.)FLT3 is een van de vaakst voorkomende mutaties bij AML. De RATIFY-studie met midostaurin toonde betere OS, maar een hoge RR en zonder onderhoudstherapie. Quiz is een orale krachtige en selectieve type II-FLT3-inhibitor van de tweede generatie met aantoonbare efficiëntie en aanvaardbare toxiciteit. De QuANTUM-First-studie bepaalt wat de additie van Quiz betekent, inclusief een onderhoudsfase tot drie jaar lang. Het mOS-eindpunt was 31,9 maanden voor Quiz en 15,1 voor placebo: HR 0,766. In een post-hocanalyse bedroeg deze 0,591 bij allo-SCT in CR1-patiënten en 0,607 in de niet-SCT-groep. Het secundaire eindpunt van de studie, EFS, was langer bij Quiz. De duur van de CR werd klinisch significant verlengd en de CIR werd gereduceerd. De toxiciteit bleek deze die verwacht werd. Quiz is potentieel de nieuwe standaard bij FLT3+ AML.4.2. Efficacy and safety of ARI0002H, an academic BCMA-directed CAR-T cell therapy with fractionated initial therapy and booster dose in patients with R/R MM (C. Fernandez et al.)CAR-T-cellen vormen een van de nieuwe immunotherapieën bij MM. Het BCMA is daarbij een ideaal doelwit wegens zeer hoge expressie. ARI0002h is een lentiviraal autoloog CAR-T-celproduct met aangetoond potentieel in vitro en in vivo. Als eerste EU academische CAR-T-opzet werd in vijf Spaanse centra onderzoek uitgevoerd naar veiligheid en efficiëntie, bij 30 R/R MM-patiënten. De mediane CAR-T-celproductietijd bedroeg 11 dagen. Met een mediane opvolging van 16 maanden is de ORR 100%, met een sCR en VGPR van 90%: een robuust en duurzaam respons! De mediane OS en PFS werd niet bereikt en de 16-maand OS was 80%. Van de 26 MRD-evalueerbare patiënten op dag+100 waren er 92% MDR-negatief. Bijwerkingen van boven 70% waren: CRS bij 87% (graad 3/4: 0%); neutropenie 97% en trombopenie 79% (gr 3/4 70%). De CRS duurde mediaan vier dagen en tocilizumab of corticoïden waren nodig wegens persisterende CRS-graad 1 bij 76 of 12%. ICANS traden niet op. Het toedienen van de boosterdosis per protocol ( bij 38%) bleek goed doenbaar.