Een nieuw tijdperk voor eerstelijnsbehandeling van niet-reseceerbaar HCC: atezolizumab plus bevacizumab

In december 2020 organiseerde Roche een videoconferentie waar verschillende experten inzichten verschaften rond het gebruik van atezolizumab voor deze nieuwe indicatie. De data van de pivotale fase 3-studie IMbrave 150 werden tijdens de conferentie voorgesteld door de gastspreker, prof. dr. Peter Galle van de Johannes Gutenberg Universiteit in Mainz. Prof. Galle ging van start met het schetsen van de historische context van de behandeling van HCC. De eerste systemische behandeling van HCC kwam ter beschikking in 2007, met de goedkeuring van sorafenib voor de eerstelijnsbehandeling van HCC. Sinds 2017 volgde de goedkeuring van verschillende behandelingen, met lenvatinib als eerstelijnsbehandeling en regorafenib, cabozantinib en ramucirumab als tweedelijnsbehandelingen. Buiten de EU werden inmiddels ook enkele checkpointinhibitoren (nivolumab, pembrolizumab en nivolumab plus ipilimumab) goedgekeurd voor de tweedelijnsbehandeling van HCC. Checkpointinhibitie als monotherapie in de eerste lijn werd onderzocht in de CheckMate-459 fase 3-studie. Behandeling met de checkpointinhibitor nivolumab kon hier echter slechts een beperkt voordeel aantonen versus sorafenib. Op basis van het werkingsmechanisme werd gepostuleerd dat het toevoegen van de VEGF-inhibitor bevacizumab de werkzaamheid van checkpointinhibitoren zou kunnen verhogen. Naast een anti-angiogene werking heeft bevacizumab immers ook immunomodulerende eigenschappen. Van daaruit ontstond het idee om te onderzoeken of bevacizumab, door reversie van VEGF-gemedieerde immunosuppressie, de activiteit van de checkpointinhibitor atezolizumab zou kunnen bevorderen. De combinatie van atezolizumab en bevacizumab werd bestudeerd in de fase 3-studie IMbrave 150. In deze studie werden 501 patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd en/of niet-reseceerbaar HCC, die geen eerdere systemische therapie ondergingen, 2:1 gerandomiseerd om atezolizumab plus bevacizumab of sorafenib te krijgen. De co-primaire eindpunten waren totale overleving (OS) en progressievrije overleving (PFS). Het belangrijkste secundaire eindpunt was het objectief responspercentage (ORR), IRF-beoordeeld volgens RECISTv1.1 en mRECIST. De interimanalyse op maand zes toonde een significante verbetering van de OS voor de combinatie versus sorafenib, met een vermindering van 42% op de kans om te overlijden (HR: 0,58) (figuur 1). De mediane OS was 13,2 maanden voor sorafenib en werd niet bereikt voor atezolizumab plus bevacizumab. Ook de PFS was significant beter met een mediane PFS van 6,8 maanden voor de combinatie-arm versus 4,3 maanden voor de sorafenib-arm (HR = 0,59). Op basis van de evolutie van de staart van de curve lijkt het er ook op dat er een nog nader niet-gedefinieerde subgroep is die een langere tijd voordeel haalt van de combinatietherapie. Een subgroepanalyse toonde dat de impact van de combinatie op de PFS bestond voor alle subgroepen, weliswaar in verschillende mate. De combinatie werd ook geassocieerd met een significante verbetering van de tumorrespons. De ORR was 27% versus 12% volgens RECIST v1.1 en 33% versus 13% volgens mRECIST. De respons bleek ook duurzaam en de mediane tijd tot progressie bij patiënten met een complete respons was niet bereikt. Prof. Galle wees er op dat hyperprogressie, zoals gezien werd bij andere soorten kanker na behandeling met checkpointinhibitoren, niet werd gezien in de IMbrave 150-studie. Wat betreft veiligheid was het optreden van bijwerkingen vergelijkbaar tussen de twee studiegroepen. Het soort van bijwerkingen was echter anders. Belangrijk daarbij is dat de klinische impact van de bijwerkingen verschillend is. De bijwerkingen die vaker gezien werden met sorafenib, zoals diarree en palmoplantaire erytrodysesthesie, veroorzaken een belangrijke morbiditeit. Dit wordt ook gereflecteerd in de tijd tot verslechtering van de levenskwaliteit, die significant verlengd was in de combinatie-arm versus de sorafenib-arm. Het veiligheidsprofiel van atezolizumab plus bevacizumab was in lijn met het gekende veiligheidsprofiel van de individuele componenten. Prof. Galle besloot dat op basis van de resultaten van de IMbrave 150-studie, atezolizumab plus bevacizumab beschouwd kan worden als een praktijkveranderende behandeling van patiënten met gevorderde HCC die geen eerdere systemische therapie kregen.