Educatieve BGDO-cursus over primaire levertumoren

Dr. Bart Op De Beeck belichtte de rol van de beeldvorming in de diagnose, staging en follow-up van het hepatocellulair carcinoma (HCC). ? Diagnose HCCAbdominale echografie is aangewezen voor het opsporen van focale leverletsels. Voor verdere diagnose is MDCT (multidedector computed tomography)en MRI (magnetic resonance imaging) met leverprotocol nodig. Angiografie en FDG-PET-scan hebben geen plaats in de diagnose van HCC. MDCT-protocol vereist een 4-fasen contrast-CT-scan van de lever met blanco fase, arteriële fase, portoveneuze fase en 'delayed' of 'equilibrium' fase. Het MRI-protocol bestaat minimaal uit een T2-gewogen serie, diffusiegewogen (DWI) serie en dynamische T1-gewogen series blanco, en na contrasttoediening een arteriële fase, portoveneuze fase en 'delayed' of 'equilibrium' fase. MRI met leverprotocol is sensitiever en specifieker dan MDCT met contrasttoediening. Het spectrum van focale leverletsels bestaat uit primaire leverletsels, secundaire letsels en pseudoletsels. De diagnose HCC steunt op karakteristieke contrastopname op multifasische MDCT of MRI. De diagnostische kenmerken zijn hypervasculariteit in de arteriële fase met uitspoeling in de portale veneuze of vertraagde fase in een letsel met diameter van >1 cm. Dit vertaalt zich op MRI als een hyperintens letsel op T2-gewogen beelden, met diffusierestrictie en op de contrastseries een hyperintense opname van Gadolinium (Gd) in de arteriële fase en iso- of laagintense opname in de portale fase. De voor maligniteit kenmerkende afwijkingen zijn minder duidelijk bij vroegtijdig HCC. LI-RADS (liver imaging reporting and data system) is een uitgebreid systeem om beeldvorming van de lever te interpreteren en het resultaat te communiceren. Dit scoringsalgoritme geeft aan het letsel in een cirrotische lever een score die correleert met het relatieve risico op HCC. De score gaat van LR-1 tot 5 waarbij één zeker benigne is en vijf zeker maligne (97%). Het panel benadrukte dat wanneer niet alle radiologische kenmerken aanwezig zijn, toch vaak een biopsie aangewezen is, behalve als al tot chirurgie beslist is. ? StagingVoor staging op afstand is abdominale, thoracale CT-scan en botscan aangewezen. Voor staging van de lever heeft MRI de voorkeur. De multiparametrische lever-MRI laat toe naast de karakterisering van de tumor ook ingroei van de vena porta en andere grote vaten, metastatische invasie en zelfs de aanwezigheid van microvasculaire invasie te beoordelen. FDG-PET-scan hoort niet tot de standaard staging, maar er zijn aanwijzingen dat FDG-PET-positieve letsels een slechtere prognose hebben. ? Follow-up Hiervoor zijn MDCT en MRI aangewezen. De beoordeling van de tumorrespons na systemische behandeling of lokale behandeling omvat niet alleen de evolutie van het aantal en de grootte van de tumor(en), maar ook de wijzigingen van het deel van de tumor(en) dat door behandelingsgeïnduceerde necrose geen contrast opneemt. De beoordeling van tumorrespons berust op een combinatie van deze factoren (mRECIST- criteria). Dr. Filip Gryspeerdt (UZ Gent) besprak de precuratieve uitwerking voor heelkunde van het HCC, het intrahepatisch cholangiocarinoom (iCCA) en het perihilaire cholangiocarcinoom (pCCA).Het doel is bij technische, resecabele ziekte het risico op postoperatieve complicaties te beoordelen en te voorkomen. De frequentste nevenwerkingen zijn het posthepatectomie leverfalen (PHLF) en, bij pCCA, biliaire complicaties. ? Behoud van voldoende functionele leverHet behoud van een voldoende functioneel levervolume met adequate bloedtoevoer en -afvoer is een nodige voorzorg om een PHLF te vermijden. De lever is ingedeeld in acht segmenten die alle beschikken over onafhankelijke bloedaanvoer, -afvoer en galdrainage. Bij een anatomische leverresectie kan de chirurg een tot zes segmenten verwijderen waarbij de bloedvoorziening van het achterblijvend parenchym intact blijft. In tegenstelling met levermetastasen van een colonadenocarcinoom, is bij HCC en iCCA een resectie met een wijde tumorvrije marge de standaard. Microvasculaire invasie is hier een van de meest significante risicofactoren voor recidief of metastase. Een resectie met een zo breed mogelijke marge of segmentectomie verbetert de prognose voor HCC en ook bij iCCA is de overleving na resectie van een tumor met > 1 cm tumorvrije marge beter (1). Primaire levertumoren zijn vaak groot, centraal gelokaliseerd en vormen een uitdaging voor een brede resectie. Als het volume van de lever dat overblijft na resectie (FLRV) te klein is, kan een 'vena porta'-embolisatie een optie zijn. De atrofie van het gedeelte dat gepland is voor resectie induceert dan hypertrofie van de restlever. ? Bepaling van het FLR met CT of MRIEen bepaling op CT of MRI van de verhouding van FLRV op het totale levervolume (TLV) is een parameter voor het risico op PHLF.Deze waarde, de 'future liver remnant' (FLR), moet voor een normale functionele lever tussen de 20-25% bedragen, voor een steatotische lever 30% en bij levercirrose of na chemotherapie 40%. ? 99mTc-mebrofenin-scintigrafieHet volume correleert niet met de functie die ook ongelijkmatig verdeeld is over de lever. 99mTc-mebrofenin-scintigrafie is een waardevolle techniek om de functie van de te verwachten resterende lever (FLRF) in te schatten als er onzekerheid is over de leverkwaliteit. FLRF ingeschat door een combinatie van levervolumetrie op MRI en totale leverfunctie met 99mTc-mebrofenin-scintigrafie bleek nauwkeuriger dan de FLR alleen (2). Perihilaire tumoren vormen in het bijzonder door de ingewikkelde biliaire obstructie een probleem met risico op cholangitis. ? Peroperatieve beoordeling van de galwegen: MRCPMRI is het preferentieel onderzoek om de uitbreiding van de tumor in de galwegen, en de geplande resectie en galwegreconstructie te beoordelen. ERCP geeft minder informatie en wordt vanuit het chirurgisch standpunt liever vermeden wegens het risico op infectie. Het plaatsen van preoperatieve stent voor galwegdecompressie gaat gepaard met risico op complicaties en hindert door de inflammatie de radiologische lokale staging van de tumor. ? Selectieve galwegdrainageHet uitgangspunt voor preoperatieve galwegdrainage is dit selectief, alleen bij cholangitis of bij een lage FLR, te doen. Een hoge waarde van de bilirubine is op zichzelf geen indicatie voor drainage. Drainage van de galwegen in de resterende gezonde lever kan de FLR verbeteren. Het is nog niet duidelijk welke drainageprocedure de voorkeur geniet. Dr. Gryspeerdt verkiest de percutane transhepatische drainage waarbij er geen passage door de tumor nodig is en die na de ingreep de anastomose tijdelijk kan beschermen. Een drainageprocedure verhoogt het risico op infectie en, onnodig verricht, bemoeilijkt ze vaak de verdere behandeling (3). Een Nederlandse studie toonde aan dat bij de helft van de patiënten verwezen naar een academisch centrum voor pCCA, reeds een poging tot galwegdrainage was verricht en dit bij 45,8% complicaties veroorzaakte (4). Dit onderschrijft het belang van een zorgvuldige multidisciplinaire planning. Dr. Michaël Vouche (ULB) besprak de locoregionale behandeling met thermische ablatie en transarteriële therapie van het hepatocellulair carcinoma (HCC) en intrahepatisch cholangiocarcinoma (iCCA). De BCLC-richtlijnen (5) situeren de plaats van de locoregionale therapieën in het complexe behandelingsalgoritme. Ze zijn alleen een leidraad en geen vervanging voor een geïndividualiseerde therapieplanning, benadrukte hij. ? Radiofrequente (RFA) en microwave ablatie (MWA) voor HCCRFA en MWA zijn thermische ablatietechnieken met een vergelijkbare klinische werkzaamheid. MWA bereikt sneller hogere temperaturen en heeft minder invloed van het koelend effect van de aangrenzende grote bloedvaten. Beide methoden hebben beperkingen bij lokalisatie subcapsulair of dicht bij de galblaas, leverhilum of aangrenzende darm. MWA heeft een potentieel voordeel voor tumoren tussen 3 en 5 cm. Ablatie met RFA en MWA is de standaardbehandeling voor een BCLC-stadium 0 HCC < 2 cm. Bij patiënten met HCC in een stadium BCLC A (tot drie laesies < 3 cm) is ablatie te overwegen als alternatief voor chirurgie en transplantatie (5) (figuur 1). De aanbeveling steunt op de tussentijdse resultaten van de SURF-trial. Deze gerandomiseerde fase 3-studie toonde dat bij kleine < 3 cm HCC (maximaal 3 laesies) de recidiefvrije overleving na chirurgie en RFA vergelijkbaar was, resp. 49,8%, vs. 47,7%, (HR 0,96, 95% p = 0,793) (6). Dit sluit aan bij de goede resultaten van RFA in een retrospectieve cohortestudie bij potentieel transplanteerbare patiënten met een solitair HCC ?3 cm. Patiënten met letsel > 2 cm en gestegen AFP hadden een hoger risico op recidief, wat erop wijst dat zelfs bij deze kleine letsels de diameter van belang is (7). ? Transarteriële [chemo-]embolisatie (TA[C]E)Er zijn meerdere, deels gestandaardiseerde, technieken om transarteriële embolisatie uit te voeren. (8). De embolisatie alleen (bland TAE) veroorzaakt een ischemische necrose van de tumor door een transarteriële selectieve angiografische occlusie van de voedende bloedvaten met lijm of micropartikels (9). Transarteriële chemo-embolisatie (TACE) combineert dit met chemotherapie in een lipiodolemulsie (cTACE) of gebonden op drug-eluting microsferen (DEB-TACE). TAE heeft een hoger risico op complicaties bij gastro-intestinale shunt, slechte leverfunctie (> Child-Pugh-B > 7), vena porta trombose, portale hypertensie en biliaire risicofactoren (stent, sfincterotomie, entero-biliaire anastomose). De BCLC-richtlijnen adviseren TACE in de subgroep BCLB-B-stadium die bestaat uit patiënten met omschreven nodulaire letsels met bewaarde portale doorbloeding en die geen kandidaat zijn voor levertransplantatie. cTACE en DEB-TACE bieden hier een vergelijkbaar voordeel. Patiënten met vroegtijdig, HCC BCLC-stadium 0 of A, die niet geschikt zijn voor chirurgie of RFA, zijn ook kandidaat voor TACE (5) (figuur 1). ? TARETransarteriële radiotherapie (TARE of SIRT) maakt gebruik van 99Y-geladen glazen of hars microsferen. Het effect steunt vooral op radiotherapie en minder op embolisatie dan bij TACE. Een juiste afstemming van de therapie en een gepersonaliseerde dosimetrie uitgaande van simulatie met 99mTc-MAA SPECT-CT-scan verhoogt de efficiëntie en veiligheid van de therapie. Voor beperkte ziekte is een selectieve ablatieve dosis geïndiceerd met een curatief opzet of als brug naar een andere locoregionale therapie. Een selectieve behandeling segmentair, lobair of bilobair kan aangewezen zijn in een palliatieve situatie of om hypertrofie van contralaterale kwabhypertrofie te induceren voor de resectie van de aangetaste leverkwab. BCLC-richtlijnen vermelden TARE alleen bij de BCLC-0/A-patiënt met een solitair letsel <8 cm diameter als ablatie, resectie of transplantatie niet mogelijk is of gefaald heeft (figuur 1). Voor deze geselecteerde groep is TARE, met bij goede respons levertransplantatie, een keuzemogelijkheid. Dit steunt op de resultaten van de retro- spectieve LEGACY-trial die in deze indicatie met SIRT bij 84% van de 162 patiënten een volledige klinische remissie bereikte (10). De BCLC-richtlijnen weerhouden geen indicatie voor TARE in het intermediair stadium waar TACE een standaard is. De TRACE-trial, die TARE vergeleek met DEB-TACE, stelt dit ter discussie. Deze prospectieve, gerandomiseerde fase II-studie van het team van het UZ Gent toonde bij een tussentijdse analyse de superioriteit aan van 90Y-TARE in tumorcontrole en overleving bij patiënten met vroeg of intermediair HCC (11). ? Transarteriële behandeling voor iCCADe ESMO-richtlijnen voor galkanker vermelden selectieve interne bestralingstherapie voor patiënten met inoperabel iCCA na eerstelijns chemotherapie. De aanbeveling is zwak en steunt op kleine, meestal retrospectieve studies. De behandeling gebeurt bij voorkeur in het kader van een klinische trial. De discussie benadrukte ook het snel opkomend belang van moleculair onderzoek en gerichte behandeling in deze indicatie. Dr. Jeroen Dekervel (UZ Leuven) besprak de systemische behandeling van HCC ? PlaatsbepalingDe BCLC-richtlijnen adviseren systemische behandeling voor patiënten met een goede leverfunctie met gevorderd stadium (BCLC-C) en voor het intermediaire stadium BCLC-B met diffuse, infiltratieve bilobaire leveraantasting en ECOG<2 (5) (figuur 1). De BCLC-staging heeft beperkingen en is deels afhankelijk van een subjectieve beoordeling van de Child-Pugh- en ECOG-score. Dit, samen met het belang van de keuze van de eerstelijnstherapie en de meer efficiënte systemische behandelingen benadrukken de noodzaak van een gepersonaliseerde behandelingsstrategie en multidisciplinair overleg. ? OptiesTyrosinekinase-inhibitoren waren tot recent de enige optie. In België is er terugbetaling voor sorafenib en lenvatinib in eerste lijn en regorafenib in tweede lijn. Immunotherapie heeft de behandelingsmogelijkheden verruimd en atezolizumab/bevacizumab is de huidige standaardbehandeling in de eerste lijn voor HCC bij leverlijden met Child-Pugh-status A. De IMbrave 150-studie was de eerste studie die aantoonde dat combinatie van angiogeneseremmer met immunotherapie superieur was aan sorafenib. Deze fase III-studie vergeleek bij 501 patiënten sorafenib met atezolizumab en bevacizumab. De resultaten toonden een voordeel voor de combinatiearm met verlenging OS van 19,2 maanden vs. 13,4 maanden (HR: 0,66, p= 0,0009) na mediane follow up van 15,6 maanden. Te noteren dat de subgroep patiënten met onderliggend niet-viraal leverlijden geen voordeel hadden (12). De HIMALAYA-studie, recent voorgesteld op ASCO GI 2022 en gepubliceerd in NEJM (13), toonde aan dat de combinatie van antilichamen tegen PD-1 en CTLA-4 een effectieve eerstelijnsbehandeling is voor patiënten met HCC. Het STRIDE-regime bestond uit één dosis tremelimumab (CTLA4-antilichaam) en durvalumab (PD-L1-antilichaam) tot progressie. Deze fase 3-studie randomiseerde patiënten met niet- reseceerbare HCC tussen behandeling met STRIDE (393 patiënten), durvalumab (389 patiënten) en sorafenib (389 patiënten). Status > Child-Pugh A en portatrombose waren exclusiecriteria, maar gastroscopie en varicesbehandeling waren niet nodig voor inclusie. OS was significant langer met het STRIDE-regime dan met sorafenib. De mediane OS was bij follow-up van 33 maanden resp. 16,4 (14,2-19,6) maanden en 13,8 (12,3-16,1) maanden (HR: 0,78, p =0,0035). Ook OS met durvalumab monotherapie was niet inferieur aan sorafenib (HR OS, 0,86; 96% CI, 0,73-1,03). Het 3-jaars OS-percentage bedroeg 30,7% in de STRIDE-arm, 24,7% in de durvalumab-arm en 20,2% in de sorafenib-arm. Subgroepanalyse toonde ook significant voordeel voor de patiënten met onderliggend niet-viraal leverlijden. Durvalumab +/- tremelimumab is een nieuwe optie in de eerstelijnsbehandeling van patiënten met niet-resecabel HCC-status Child A, maar nog niet terugbetaald in België. ? KeuzeIn de eerste lijn zijn atezolizumab/bevacizumab en durvalumab/tremelimumab keuzemogelijkheden. Beide toonden een significant OS-voordeel in vergelijking met sorafenib. Ongecontroleerde slokdarmvarices vormden een exclusiecriterium in IMBrave500, maar meer patiënten vertoonden bloeding als nevenwerking dan in de HIMALAYA-studie (6,4% vs. 0,5%) waar PVT een uitsluitingscriterium was. In deze laatste studie hadden meer patiënten immuuntherapiegerelateerde nevenwerkingen (12% vs. 20%). Deze gegevens helpen in de keuze van de eerste lijn waar atezolizumab/bevacizumab een optie blijft bij gecontroleerde immuunstoornissen en vena porta trombose. STRIDE geniet, als het beschikbaar is, de voorkeur bij ongecontroleerde bloedingen of cardiovasculaire risicofactoren zoals hypertensie. Er blijft een plaats voor lenvatinib en sorafenib in eerste lijn bij patiënten met post-transplantrecidief en auto-immuunziekten die niet onder controle zijn. In tweede lijn zijn regorafenib, cabozantinib en ramucirumab in fase 3-studies werkzaam na falen van sorafenib. Regorafenib is in deze indicatie terugbetaald in België. Na lenvatinib of atezolizumab-bevacizumab in de frontlinie hebben we geen gegevens. In praktijk kan hier sorafenib en regorafenib een overweging zijn, maar geniet inclusie in klinische trial de voorkeur.