De twee gezichten van colorectale kanker

De laatste 15 jaar is zeer weinig vooruitgang geboekt bij de behandeling van colorectale kanker op één uitzondering na: immunotherapie blijkt doeltreffend te zijn bij een gemetastaseerde colorectale kanker met microsatellietinstabiliteit (MSI). Vaak betreft het erfelijke tumoren. Ze zijn goed voor slechts 5% van het totale aantal gevallen van colorectale kanker (en voor 10% van het totale aantal gevallen van niet-gemetastaseerde colorectale kanker). Tumoren met MSI worden niet alleen gezien in het colon en het rectum, maar ook in de ovaria, het endometrium, de pancreas en de maag. Een gemetastaseerde, colorectale kanker zonder MSI reageert in meer dan 90% van de gevallen niet op immunotherapie. Een kleine minderheid (4%) brengt het HER2-eiwit sterk tot expressie op het celoppervlak. Die tumoren komen in aanmerking voor een gerichte behandeling met de monoklonale antistof trastuzumab. Die behandeling geeft bemoedigende resultaten. Circa 10% van de colorectale kankers is sterk afhankelijk van de HER1-receptor, ook EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) genoemd. Die tumoren kunnen worden behandeld met monoklonale antistoffen tegen EGFR (cetuximab of panitumumab). Met uitzondering van tumoren met MSI, HER1- of HER2-positieve tumoren komt circa 85% van de gemetastaseerde colorectale kankers niet in aanmerking voor immunotherapie of een gericht geneesmiddel. De enige optie is dan chemotherapie. Chemotherapie wordt vaak gecombineerd met een angiogeneseremmer, meer bepaald een VEGF-antagonist, om de vorming van nieuwe bloedvaten tegen te gaan. "Het grote probleem betreft de ontogenie. De meeste kankers zijn over het algemeen toe te schrijven aan een dominante mutatie, waarvan ze afhankelijk blijven. Een geneesmiddel dat die mutatie remt, heeft invloed op de tumormassa. Bij colorectale kanker is dat echter anders. Meer dan 80% van de gevallen van colorectale kanker is niet toe te schrijven aan klassieke 'drivermutaties', waartegen er geneesmiddelen bestaan", aldus prof. Sabine Tejpar, gastro- enterologe en oncologe aan het UZ Leuven en hoofd van het laboratorium voor Molecular Digestive Oncology van de KU Leuven. Het team van Sabine Tejpar onderzoekt hoe een normale coloncel verandert in een kankercel. "Van het stadium van precancereuze poliep tot het stadium van metastasering vinden we altijd dezelfde biologie terug", zegt de onderzoekster. "Gezien de aard van de middelen die de cellen inzetten om de tumorgroei te verzekeren en uit te zaaien met vorming van metastatische haarden, kunnen we daar niet direct op ingrijpen." Het darmepitheel bevat tal van crypten, een soort van tegen elkaar liggende U-vormige sifons. Onderaan in de U liggen enkele ongedifferentieerde stamcellen, die dochtercellen voortbrengen. Die dochtercellen vormen en hernieuwen de twee armen van de U: ze klimmen in drie dagen tijd naar de top van de crypte en sterven dan af. Dat systeem wordt gestuurd door de Wnt-signalisatieweg, die grotendeels afhangt van de expressie van zes genen, waaronder vooral APC (adenomatous polyposis coli) en CTNNB1. Het CTNNB1-gen codeert voor het eiwit bètacatenine. Het APC-gen in een tumorsuppressorgen. Bij mutatie van dat gen wordt de Wnt-weg geactiveerd, waardoor de positie van de dochtercel niet meer wordt geregeld. Die cel, die theoretisch na drie dagen zou sterven, behoudt dan het statuut van stamcel terwijl ze opstijgt via een van de twee armen van de U van de crypte, waartoe ze behoort. Bij een mutatie van het CTNNB1-gen wordt de Wnt-weg ook geactiveerd, maar minder. Voor de overleving en de totale onafhankelijkheid van de dochtercellen is een aanvullende interventie van externe factoren vereist. De groep van Sabine Tejpar zal die studie, die ze hebben uitgevoerd met sequencing van één enkele cel (single-cell sequencing), binnenkort publiceren in NatureGenetics. De vorsers hebben ontdekt dat colorectale kanker zich op twee manieren kan ontwikkelen, die uitmonden in twee grote groepen van tumoren: I2-tumoren (APC) en I3-tumoren (non-APC) en ze pleiten er dan ook voor de nosografische classificatie van colorectale kanker dienovereenkomstig te wijzigen. "Alles wat we tot nog toe wisten over colorectale kanker, had betrekking op de I2-tumoren. Niemand had ooit gedacht dat er nog een andere versie zou kunnen bestaan", zegt Sabine Tejpar. "Die kennis wordt beschreven door het 'Vogelgram' van Bert Vogelstein van de Johns Hopkins University. In het Vogelgram correleert elk stadium van de sequentiële progressie van colorectale kanker met grote genetische veranderingen en mutaties, vaak van het APC-gen. Dat model gaat echter enkel op voor I2-tumoren. Wij hebben aangetoond dat ongeveer de helft van de tumoren van het I3-type is en dat kankers met MSI, die kunnen worden behandeld met immunotherapie, altijd van het I3-type zijn." Bij I2-kankers is de dynamiek duidelijk. Alles begint met een mutatie van het APC-gen, waardoor de Wnt-weg wordt geactiveerd. De cellen, die via een van de armen van de U van de crypte opstijgen, gedragen zich dan op dezelfde manier als de stamcellen van een normaal colon en vormen dan tal van laterale U's zoals zijtakken op een hoofd-U. De functie van normale cellen wordt bepaald door hun positie. Cellen met een gemuteerd APC-gen worden echter volledig autonoom, maar zijn ook gewapend om in leven te blijven. Ze worden immers niet door het immuunsysteem gedetecteerd, waardoor ze theoretisch voor onbepaalde tijd kunnen overleven, mutaties kunnen accumuleren en kunnen metastaseren. Via welk mechanisme ontsnappen ze aan het immuunsysteem? Een mogelijke hypothese is dat de Wnt-weg in normale stamcellen het MYC-programma in gang zet, dat zorgt voor regeneratie van weefsels of weefselherstel na een letsel. Het MYC-programma activeert meerdere functies waaronder angiogenese en uitschakeling van CD8+ T-cellen (die normaal kankercellen herkennen en elimineren). In normale omstandigheden valt het MYC-programma uit na regeneratie of herstel van het weefsel. Bij een type I2 colorectale kanker gebeurt dat niet. Door de opeenvolgende mutaties wordt het MYC nog meer geactiveerd. "Onze hypothese, die we nog niet hebben gepubliceerd, is dat cytokines het MYC in het epitheel activeren en dat het MYC-programma de CD8+ T-cellen uitschakelt en de omgeving bewerkt. Het zou dus interessant zijn te zoeken naar een geneesmiddel dat de desbetreffende cytokines remt om zodoende immunotherapie mogelijk te maken", commentarieert Sabine Tejpar. Maar dan zou de farmaceutische industrie die complexe uitdaging moeten aangaan. De farmaceutische industrie denkt echter nog altijd dat colorectale kanker een koude tumor is, die niet kan worden behandeld met immunotherapie. Volgens de studies van de groep van Sabine Tejpar is ongeveer de helft van de colorectale kankers van het I3-type. Om te overleven, zelfs in het poliepstadium, nemen de cellen die de basis van een U van een crypte verlaten hebben, de inflammatoire omgeving te baat die bepaalde bacteriën in het colon kunnen teweegbrengen. Dat zou verklaren waarom kanker van het rechtercolon vaker van het I3- dan van het I2-type is. Het rechtercolon bevat duidelijk meer bacteriën dan het linker. "Men zou kunnen denken aan preventie gericht op de relatie die de cellen onderhouden met de ontsteking", zegt Sabine Tejpar. De inflammatoire omgeving, die die cellen te baat nemen, volstaat echter niet om er kankercellen van te maken. Daarvoor ondergaan ze een epigenetische herprogrammering (sterke methylering van hun DNA), waardoor ze veranderen in stamcellen. De precieze oorzaak daarvan is nog niet bekend. Prof. Tejpar preciseert dat single cell sequencing wijst op de aanwezigheid van cellen die sterk verschillen van de cellen van een I2-tumor. Ze zien eruit als cellen van maagslijmvlies of een mengsel van maag- en coloncellen. Type I3 colorectale kanker is een metaplastische en dus zeer plastische en agressieve kanker. Het zijn die kankers die het meest metastaseren. In tegenstelling tot I2-kankers, die het schema 'mutatie van het APC-gen, activering van de Wnt-weg en MYC-programma' volgen, zijn de cellen van een I3-kanker zeer vindingrijk en slagen ze er zo in te overleven en zich te vermenigvuldigen. Tumoren met MSI behoren tot de I3-categorie en vormen een kleine groep binnen die categorie. Ze zijn intrinsiek zeer agressief zoals alle I3-kankers, maar vormen toch een uitzondering op de regel: ze blijken immers zeer gevoelig te zijn voor immunotherapie. De verklaring daarvoor is dat de MSI te wijten is aan een gebrekkig herstel van het DNA door het 'mismatch repair'-systeem. Die cellen hopen dan ook mutaties op zodat ze op de duur niet meer door het immuunsysteem kunnen worden gedetecteerd. "Mochten we erin slagen MSI te bewerkstelligen in alle I3-tumoren, zouden we ze allicht kunnen genezen met immunotherapie", denkt Sabine Tejpar. De onderzoekster heeft nog een hypothese, die zou kunnen opgaan voor alle type I3 colorectale kankers: door de ontsteking zouden die cellen langer kunnen overleven dan de drie dagen die normale cellen, die een van de armen van de U van een crypte beklimmen, overleven. Om hun bestaan te bestendigen, zouden ze vervolgens andere middelen inzetten, waaronder mucusproductie. Die mucus zou de cellen camoufleren zodat ze niet door het immuunsysteem worden opgemerkt. In tegenstelling tot slijmbekercellen, die normale slijmen in de darmen produceren, zouden die cellen abnormale slijmen fabriceren met de kenmerken van maagslijm. "Dat is maar een hypothese, maar we denken dat het immuunsysteem zou worden verschalkt door die mucus, ook als het geen intestinale mucus is", legt het hoofd van het laboratorium voor Molecular Digestive Oncology uit. En ze voegt er nog aan toe dat haar team alle vormen van mucus in de darmen en de relaties ervan met immuuncellen onderzoekt. Mogelijk zet ons dat op het spoor van een strategie, die uitgaande van die relaties een reactie van het immuunsysteem opwekt.