Concomitante en adjuvante behandeling met temozolomide bij anaplastische gliomen zonder codeletie 1p/19q

De CATNON-studie ging al van start in 2007, en kan dus enige historische context gebruiken. In de tijd voordat deze studie werd opgestart, was de standaardbehandeling (na chirurgie) voor hooggradige gliomen radiotherapie. Chemotherapie werd pas ingezet bij herval, en kon bestaan uit temozolomide of PCV - een combinatie van procarbazine, lomustine (CCNU) en vincristine. In die tijd was er nog geen overlevingsvoordeel aangetoond voor een adjuvante behandeling met PCV, die resultaten volgden pas enkele jaren later, bij patiënten mét een codeletie (2, 3). Ook was bij de opstart van de CATNON-studie de classificatie van hersentumoren nog anders, en vooral gebaseerd op histologische morfologie. Specifiek voor tumoren van graad 2 en 3 werd de indeling met de nieuwe WHO-classificatie van 2016 aangepast, waarbij tumoren mét een codeletie tot de oligodendrogliomen behoren, en als er geen codeletie is gaat het om astrocytomen. Daarbinnen wordt dan weer een onderverdeling gemaakt tussen IDH mutante (mut) en IDH wild type (wt) tumoren (4). Prof. Clement legt uit dat de CATNON-studie werd opgezet naar aanleiding van de resultaten die in 2005 werden gepubliceerd van de studie met temozolomide (TMZ) in glioblastoom (5), sindsdien beter bekend als het Stupp-protocol. Deze studie liet een verdubbeling van de overleving zien bij patiënten behandeld met concomitante en adjuvante temozolomide, versus de groep die alleen radiotherapie kreeg. Het voordeel was groter bij de patiënten die MGMT-methylering hadden. Men wilde dus onderzoeken of temozolomide ook zinvol was bij anaplastische gliomen, en de CATNON-studie focuste op patiënten zónder codeletie, waarvan gekend is dat ze een slechtere prognose hebben. Vanaf hier in dit artikel zullen we deze tumoren (anaplastische) astrocytomen noemen. In deze studie werd een zogenaamd 2x2 factorial design gehanteerd. De patiënten werden gerandomiseerd naar vier behandelgroepen, zoals te zien in figuur 1. Hierin wordt ook weergegeven dat de studie werd opgezet om twee vergelijkingen tussen telkens twee groepen te maken - adjuvante vs. geen adjuvante TMZ, onafhankelijk van al dan niet concomitante behandeling, en vice versa. De studie werd dus niet opgezet om de vier individuele groepen met elkaar te vergelijken. Tussen 2007 en 2015 werden 751 patiënten ingesloten in de studie, en juist voor het einde van de inclusie vond de eerste interimanalyse plaats (6). Deze liet zien dat patiënten die adjuvante TMZ kregen langer overleefden, met een 5-jaarsoverleving van 55,9% versus 44,1% voor de patiënten die geen adjuvante TMZ kregen. Op dat moment was er nog geen signaal voor efficaciteit of futiliteit voor de concomitante behandeling. Prof. Clement licht toe dat vanaf die tijd temozolomide reeds werd toegevoegd -zowel concomitant als adjuvant- aan de standaardbehandeling van hooggradig glioom, op basis van enerzijds de data voor glioblastoom, en anderzijds sinds de bekendmaking van de interimanalyse, ook volgens het design van de CATNON-studie bij anaplastische astrocytomen. Inmiddels werd de CODEL-studie (7), die de rol van TMZ bestudeerde bij patiënten met anaplastisch oligodendroglioom met codeletie tijdelijk stopgezet, omwille van twee positieve studies met PCV en radiotherapie in deze populatie. Later bleek PCV en radiotherapie ook superieur in laaggradige gliomen en werd dat schema ook hier de standaard. Sommige centra gebruiken echter TMZ in die indicaties in plaats van PCV, wegens het gunstigere nevenwerkingsprofiel, maar zonder dat er data uit gerandomiseerde studies beschikbaar zijn. Prof. Clement legt uit dat de CODEL-studie intussen werd geamendeerd naar een vergelijkende studie tussen TMZ (concomitant en adjuvant) versus PCV (adjuvant), om daarmee hopelijk een definitief antwoord te krijgen op welke therapie de voorkeur geniet bij patiënten met een codeletie. Terug naar de CATNON-studie, met de patiënten zónder codeletie, de anaplastische astrocytomen. De tweede interimanalyse was gericht op de toegevoegde waarde van concomitante temozolomide, én bekeek ook de impact van aan- of afwezigheid van een IDH1- of IDH2-mutatie. Tot slot werden subanalyses gedaan op basis van MGMT-methylatiestatus bij IDH wt-tumoren. Nadat de studiedatabank werd gesloten in 2019 en de analyses waren afgerond, was de aanbeveling van het Independent Data Monitoring Committee (IDMC) om de data vrij te geven wegens futiliteit van de concomitante TMZ-behandeling. De mediane algehele overleving (OS) van patiënten met versus zonder concomitante TMZ was 66,9 vs. 60,4 maanden, met een hazard ratio (HR) van 0,97.De geüpdatete analyse van adjuvante TMZ- behandeling bleef significant, en liet nog altijd een voordeel in algemene overleving zien, namelijk van 82,3 versus 46,9 maanden (HR 0,64, p<0,0001) (figuur 2). Als we de resultaten bekijken op basis van IDH- status, over de gehele populatie genomen, is het duidelijk dat patiënten met een IDH-mutatie een beduidend betere prognose hebben - mediane overleving was 98,4 maanden versus slechts 19,9 voor patiënten met IDH wt-tumoren. Een interessante subanalyse van de CATNON- studie die eerder dit jaar werd gepubliceerd, liet zien dat het specifieke type van IDH-mutatie relevant is. Bij anaplastische astrocytomen is IDH1R132H de meest voorkomende IDH-mutatie, die gepaard gaat met een lagere DNA-methylatiestatus. Het blijkt dat andere, minder frequente, non-R132H IDH1/2-mutaties, correleren met een betere prognose. Deze bevinding werd gevalideerd op een grotere dataset, en blijkt klinisch relevant te zijn (8). Als we dan verder kijken naar de subgroepen, gingen de resultaten voor algehele overleving bij IDH mut-patiënten in dezelfde richting als voor de hele patiëntengroep: een significant overlevingsvoordeel voor adjuvante (vs. geen adjuvante ) behandeling met TMZ, en géén verschil voor concomitante TMZ vs. geen. Concreet: de vijfjaarsoverleving was 82,8% vs. 64,8% voor adjuvante vs. geen adjuvante, en 82,8% vs. 80,5% voor concomitante vs. geen concomitante TMZ-behandeling. Echter, bij de subgroep van IDH wt-patiënten (ongeveer een derde van de populatie waarbij de test gedaan kon worden) werd géén overlevingsvoordeel gezien bij behandeling met concomitante nóch adjuvante TMZ. Hierbij werd ook bekeken of de aanwezigheid van MGMT-methylatie een verschil maakte in deze groep, en dat bleek niet het geval. Dit is enigszins verrassend, aangezien bij glioblastomen, die overwegend IDH wt zijn, de toevoeging van temozolomide een belangrijk effect heeft bij patiënten met MGMT-promotermethylatie. In de discussie melden de auteurs dat het voordeel van temozolomidegebruik in deze populatie beperkt lijkt tot de IDH mut-populatie, en alleen in de adjuvante, en niet concomitante setting. Echter, ze maken ook enkele kanttekeningen, die prof. Clement verder toelicht tijdens ons gesprek. Eén beperking van de studie is het 2x2 factorial design, wat maakt dat de individuele subgroepen niet rechtstreeks vergeleken konden worden - ten slotte kreeg de helft van de patiënten in de adjuvante groep óók concomitant TMZ. Verder is het niet ondenkbaar dat de resultaten op langere termijn nog zullen wijzigen. Namelijk in de IDH mut-groep, zien we dat de algehele overlevingscurves tegen het einde van de opvolging toch wat uiteen beginnen te lopen (figuur 3). Het zou niet de eerste keer zijn dat er bij studies van laaggradige of anaplastische gliomen een veel langere opvolging nodig is om definitieve conclusies te kunnen trekken. Prof. Clement: "Ik verwacht niet onmiddellijk grote veranderingen. Momenteel krijgen patiënten zowel concomitant als adjuvant temozolomide, en aangezien het bijwerkingenprofiel relatief gunstig is, is er geen dringende reden om dit onmiddellijk aan te passen, zeker bij de IDH- gemuteerde patiënten waar we wellicht op langere termijn toch een voordeel zullen vaststellen." Hij geeft aan dat de discussie vooral gaat over de IDH wt-patiënten, die weliswaar een minderheid vormen, maar waarbij het resultaat van de CATNON-studie minder ruimte laat voor interpretatie over de rol van temozolomide. Het Belgisch College voor Oncologie heeft de beroepsverenigingen en experten de opdracht gegeven om met een multidisciplinaire commissie de Belgische richtlijnen voor neuro-oncologie te (her)schrijven, en de resultaten van de CATNON-studie zullen daar zeker mee in overweging genomen worden. Referenties: 1. van den Bent, M. J., Tesileanu, C. M. S., Wick, W., Sanson, M., Brandes, A. A., Clement, P. M.,... & Baumert, B. G. (2021). Adjuvant and concurrent temozolomide for 1p/19q non-co-deleted anaplastic glioma (CATNON; EORTC study 26053-22054): second interim analysis of a randomised, open-label, phase 3 study. The Lancet Oncology, 22(6), 813-823. 2. Cairncross, G., Wang, M., Shaw, E., Jenkins, R., Brachman, D., Buckner, J.,... & Mehta, M. (2013). Phase III trial of chemoradiotherapy for anaplastic oligodendroglioma: long-term results of RTOG 9402. Journal of clinical oncology, 31(3), 337. 3. van den Bent, M. J., Brandes, A. A., Taphoorn, M. J., Kros, J. M., Kouwenhoven, M. C., Delattre, J. Y.,... & Hoang-Xuan, K. (2013). Adjuvant procarbazine, lomustine, and vincristine chemotherapy in newly diagnosed anaplastic oligodendroglioma: long-term follow-up of EORTC brain tumor group study 26951. Journal of clinical oncology, 31(3), 344-350. 4. Louis, D. N., Perry, A., Reifenberger, G., Von Deimling, A., Figarella-Branger, D., Cavenee, W. K.,... & Ellison, D. W. (2016). The 2016 World Health Organization classification of tumors of the central nervous system: a summary. Acta neuropathologica, 131(6), 803-820. 5. Stupp, R., Hegi, M. E., Mason, W. P., Van Den Bent, M. J., Taphoorn, M. J., Janzer, R. C.,... & National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. (2009). Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase III study: 5-year analysis of the EORTC-NCIC trial. The lancet oncology, 10(5), 459-466. 6. van den Bent, M. J., Baumert, B., Erridge, S. C., Vogelbaum, M. A., Nowak, A. K., Sanson, M.,... & Kros, J. M. (2017). Interim results from the CATNON trial (EORTC study 26053-22054) of treatment with concurrent and adjuvant temozolomide for 1p/19q non-co-deleted anaplastic glioma: a phase 3, randomised, open-label intergroup study. The Lancet, 390(10103), 1645-1653. 7. Jaeckle, K. A., Ballman, K. V., van den Bent, M., Giannini, C., Galanis, E., Brown, P. D.,... & Vogelbaum, M. A. (2021). CODEL: phase III study of RT, RT+ TMZ, or TMZ for newly diagnosed 1p/19q codeleted oligodendroglioma. Analysis from the initial study design. Neuro-oncology, 23(3), 457-467. 8. Tesileanu, C. M. S., Vallentgoed, W. R., Sanson, M., Taal, W., Clement, P. M., Wick, W.,... & French, P. J. (2021). Non-IDH1-R132H IDH1/2 mutations are associated with increased DNA methylation and improved survival in astrocytomas, compared to IDH1-R132H mutations. Acta neuropathologica, 141(6), 945-957.