CDK 4/6-inhibitoren: bevestiging in gemetastaseerde setting

Een van die presentaties was een gepoolde analyse van de MONALEESA-studies, de MONALEESA-2, -3, en -7, bij patiënten met hormoonreceptorpositieve HER2-negatieve uitgezaaide borstkanker. Deze gepoolde analyse, gepresenteerd door prof. dr. Peter A. Fasching van de universiteitskliniek Erlangen, maakt het mogelijk om een goed beeld te krijgen van de levenskwaliteit van patiënten die ribociclib toegevoegd kregen aan verschillende hormonale behandelingen (letrozole in MONALEESA-2, fulvestrant in MONALEESA-3 en een niet-steroïdale aromatase-inhibitor in MONALEESA-7). Om de levenskwaliteit te bepalen werd de tijd tot verslechtering van de globale gezondheidsscore met tenminste 10% gemeten. Tijd tot verslechtering van de globale gezondheid is een veelgebruikte manier om levenskwaliteit te beoordelen bij patiënten met uitgezaaide borstkanker, omdat uiteindelijk, meestal wanneer de ziekte vordert, de levenskwaliteit verslechtert. Resultaten van deze gepoolde analyse bij 1.528 patiënten toont dat de behandeling met ribociclib geassocieerd wordt met een langer behoud van de globale levenskwaliteit in vergelijking met patiënten die enkel placebo kregen. Zo was de tijd tot een verslechtering van 10% in pijnscore significant vertraagd bij patiënten die ribociclib kregen (1). Verder moeten we ook aandacht besteden aan de finale resultaten van een andere studie die werd gepresenteerd op ESMO 2020, met name de nextMONARCH-studie. De finale analyse van de globale overleving in deze studie werd hier gepresenteerd door dr. Erika Hamilton. NextMONARCH is een gerandomiseerde fase 2-studie waarin abemaciclib in combinatie met tamoxifen werd vergeleken met abemaciclib in monotherapie bij twee dosissen (150 mg of 200 mg) bij patiënten met een gemetastaseerde hormoongevoelige HER2-negatieve borstkanker die eerder in hun behandeling al tenminste twee chemotherapieschema's hadden gekregen, waarvan tenminste één in de metastatische setting. De studie evalueerde ook het profylactisch toedienen van loperamide in de monotherapiegroep met als doel de incidentie en ook de ernst van eventuele diarree te verminderen. Een eerdere analyse toonde al aan dat de combinatie tamoxifen-abemaciclib resulteerde in een numerieke maar niet significant betere progressievrije overleving. Deze geplande finale analyse van de globale overleving vond plaats 24 maanden nadat de laatste patiënt in de studie werd gerandomiseerd. Met een mediane follow-up van 27,2 maanden toonde de Kaplan-Meier (figuur 1) een globale overleving van 24,2 maanden voor de patiënten in de arm met abemaciclib + tamoxifen. Dit was significant langer dan de 17 maanden overleving in de groep waar patiënten abemaciclib 200mg kregen (HR: 0,62; p = 0,0341). Opmerkelijk is ook dat patiënten die eerder al tamoxifen gekregen hadden in de geavanceerde setting toch nog profiteerden van de toevoeging van abemaciclib aan tamoxifen. Volgens dr. Hamilton bewijst deze studie het nut van een combinatietherapie waarbij zowel de endocriene route als de celcyclussignalering geblokkeerd worden. Nevenwerkingen waren nagenoeg dezelfde als eerder vastgesteld in andere studies met abemaciclib, al werd er in deze studie minder graad 3-diarree waargenomen (9%) vergeleken met de MONARCH-1-studie (20%) (2). Een laatste vermeldenswaardige studie waarin een CDK 4/6-inhibitor werd geëvalueerd, is de FLIPPER-studie, gepresenteerd door dr. J. Albanell, voor de GEICAM Spanish Breast Cancer Group. Deze studie bouwde verder op de PALOMA-3-studie waar palbociclib in combinatie met fulvestrant superieur was aan fulvestrant met placebo bij patiënten met een gemetastaseerde hormoongevoelige HER2-negatieve borstkanker en die progressief waren op een eerdere hormonale behandeling. In de gerandomiseerde fase 2-studie FLIPPER werd de combinatie fulvestrant met palbociclib geëvalueerd bij 'de novo' gemetastaseerde hormoongevoelige HER2-negatieve borstkankerpatiënten, of bij patiënten wiens ziektevrije overleving meer dan 1 jaar bedraagt na een hormonale behandeling van 5 jaar. De studie voldeed aan het vooraf gespecificeerde primaire eindpunt: progressievrije overleving na 1 jaar bedroeg 83,5% in de groep fulvestrant + palbociclib en 71,9% in de arm met fulvestrant en placebo (HR 0,55; p=0,064) (figuur 2). Subanalyse leerde ons dat patiënten met viscerale metastasen een significant betere outcome hadden met de combinatie fulvestrant en palbociclib. 'De novo' gemetastaseerde HR+ HER2- patiënten deden het veel beter dan patiënten met een recidief na 5 jaar. De veiligheidsanalyse van deze studie toonde het verwachte patroon van meer hematologische toxiciteit van graad 3/4 in de groep die fulvestrant + palbociclib kreeg (neutropenie (64,9% vs. 0%)). Febriele neutropenie noch behandelingsgerelateerde sterfgevallen werden gerapporteerd (3). Referenties: 1. P.A. Fasching et al, Pooled analysis of patient (pt)-reported quality of life (QOL) in the MONALEESA (ML)-2, -3, and -7 trials of ribociclib (RIB) plus endocrine therapy (ET) to treat hormone receptor- positive, HER2-negative (HR+/HER2-) advanced breast cancer (ABC), ESMO 2020, Presentation ID 276O 2. E.P. Hamilton et al, nextMONARCH: Final overall survival analysis of abemaciclib monotherapy or in combination with tamoxifen in patients with HR+, HER2- metastatic breast cancer, ESMO 2020, Presentation ID 273O 3. J. Albanell et al, GEICAM/2014-12 (FLIPPER) study: First analysis from a randomized phase II trial of fulvestrant (F)/palbociclib (P) versus (vs) F/placebo (PL) as first-line therapy in postmenopausal women with HR (hormone receptor)+/HER2 - endocrine sensitive advanced breast cancer (ABC), ESMO 2020, Presentation ID LBA19