BOhN-meeting over urogenitale tumoren

We starten met de highlights bij prostaatkanker. Prof. dr. Karolien Goffin (nucleaire geneeskunde, UZ Leuven) presenteerde de VISION-studie met 177Lu-PSMA-617-therapie (LuPSMA) als highlight binnen de nucleaire geneeskunde. VISION was een internationale, open label, fase 3-studie bij patiënten met gemetastaseerde, castratieresistente prostaatkanker (mCRPC) met ziekteprogressie na minstens één behandeling met een nieuwe androgeenreceptor- targeted agent (ARTA) en minstens één taxaanregime (1). Patiënten met PSMA-positieve ziekte werden gerandomiseerd tussen LuPSMA plus de standaardbehandeling (SOC) of enkel SOC (figuur 1). De PSMA-behandeling werd gegeven in vier cycli en bij responsieve patiënten werden additioneel nog twee cycli gegeven. De mediane follow-up was 20,9 maanden. De PSMA-groep had een langere totale overleving (OS), met een 38% verminderd risico op overlijden (mediane OS: 15,3 vs. 11,3 maanden; HR 0,62; 95% CI 0,52-0,74; P<0,001). Tevens was er een significante verlenging van de radiografische progressievrije overleving (rPFS) bij toevoeging van LuPSMA aan SOC (mediane rPFS: 8,7 vs. 3,4 maanden; HR 0,40; 99,2% CI: 0,29-0,57; P < 0,001). Behandeling met de combinatie van LuPSMA en SOC verbeterde ook significant alle belangrijke secundaire eindpunten, waaronder de langere tijd tot het eerste symptomatische skeletevent (mediaan 11,5 vs. 6,8 maanden; HR 0,50; 95% CI 0,40-0,62; P < 0,001). De incidentie van bijwerkingen van graad 3 of hoger was meer uitgesproken met LuPSMA (52,7% vs. 38,0%), maar deze bijwerkingen waren voornamelijk hematologische toxiciteiten en konden bij de meerderheid van de patiënten goed worden behandeld, verklaarde prof. Goffin. Frequentere maar minder ernstige bijwerkingen waren vermoeidheid en droge mond, wat gerelateerd is aan de opname van PSMA in de speekselklieren. Prof. Tombal begon de discussie met een praktische vraag om te benadrukken dat de LuPSMA- behandeling geen poliklinische behandeling is zoals bv. radium 223. Patiënten die behandeld worden met LuPSMA worden één nacht opgenomen in het ziekenhuis, wat ook vereist is in België in het kader van terugbetaling. Prof. Goffin verduidelijkte de aanpak in het UZ Leuven, waarbij de patiënt 's ochtends binnengaat voor de LuPSMA-behandeling. ' 's Anderendaags wordt gemeten hoeveel straling er nog wordt uitgezonden door het lichaam. Als deze waarde laag genoeg is, mag de patiënt naar huis. Dr. Carole Mercier (radiotherapie, GZA Antwerpen) presenteerde de langetermijnresultaten van de SAKK 09/10-studie waarbij de effectiviteit en toxiciteit van conventionele en geïntensiveerde salvage-radiotherapie (SRT) werden vergeleken bij mannen met biochemische progressie na radicale prostatectomie (RP) (2). In deze gerandomiseerde, multicentrische, fase 3-studie werden patiënten willekeurig toegewezen aan conventionele SRT (64 Gy in 32 dagelijkse fracties van 2 Gy) of geïntensiveerde SRT (70 Gy in 35 dagelijkse fracties van 2 Gy), gericht op het prostaatbed (figuur 2). Dr. Mercier benadrukte dat de patiëntengroepen in balans waren en een goede weerspiegeling van de klinische praktijk. Er werd geen significant verschil gevonden tussen beide groepen wat betreft de biochemische en de klinische PFS, ADT-vrije overleving en OS. Wel was er een verschil in toxiciteit tussen beide groepen. Late gastro-intestinale bijwerkingen van graad 2 of meer traden significant vaker op bij de dosisgeïntensiveerde SRT-groep (HR 2,20; 95% CI: 1,21-4,00); P = 0,009). Dit leidde niet tot verschillen in levenskwaliteit gerapporteerd door de patiënten. Op basis van deze studieresultaten concludeerde dr. Mercier dat conventionale SRT gericht op het prostaatbed voldoende is bij patiënten met vroege biochemische progressie na RP. Tijdens de discussie vroeg prof. Tombal naar de huidige aanpak van SRT in de klinische praktijk. Verder is aangeraden om vooraf een MRI-scan te doen om tumorrecidief in het prostaatbed te elimineren. Een korte kuur hormoontherapie voor met RT wordt gestart, lijkt gunstig in deze patiëntenpopulatie, aldus dr. Mercier. Dr. Peter Schatteman (urologie, OLV Aalst) presenteerde de PEACE-1-studie als hoogtepunt van 2021 en toonde de snelle evolutie van behandelopties voor patiënten met hormoonsensitieve, gemetastaseerde PCa. Decennialang werden patiënten alleen met androgeendeprivatietherapie (ADT) behandeld, maar de laatste jaren hebben talrijke studies een overlevingsvoordeel aangetoond door een behandeling toe te voegen aan ADT of door de primaire tumor te bestralen (figuur 3). In dit evoluerende landschap werden patiënten gerekruteerd voor de PEACE-1-studie en werd bijgevolg de SOC in het protocol veranderd van alleen ADT naar ADT plus docetaxel, verduidelijkte dr. Schatteman. PEACE-1 is een fase 3-studie met een 2x2-factorieel ontwerp met abiraterone plus prednisone en/of lokale radiotherapie bij mannen met de novo gemetastaseerde castratiegevoelige PCa. In totaal werden 1.173 patiënten gerandomiseerd. De huidige analyse bij 710 patiënten vergelijkt SOC (ADT ± docetaxel en ± RT) en SOC plus abiraterone (3). De mediane follow-up was 36 maanden. Toevoeging van abiraterone was geassocieerd met een statistisch significante verbetering van de rPFS van 50%, zowel bij patiënten met een hoog- als laag ziektevolume. Vergelijkbare resultaten werden waargenomen voor de OS. Deze verbeterde met toevoeging van abiraterone met 18% (HR 0,82; 95% CI 0,69-0,98; P = 0,030). Er was een reductie van het sterfterisico van 25% bij patiënten met een hoog ziektevolume, maar de overlevingsdata zijn nog onvoldoende matuur (mediane OS 4,4 jaar vs. 'niet bereikt' (HR 0,75; 95% CI 0,59-0,95; P = 0,017). Bij patiënten met laag ziektevolume zijn er nog te weinig data om deze nu al te analyseren. De auteurs van deze studie concludeerden dat deze gegevens de praktijk veranderen en dat mannen met de novo hoog-volume, gemetastaseerde PCa triplettherapie met ADT, docetaxel en abiraterone moeten krijgen. Maar dr. Schatteman sloot af met een kritische blik op deze data. Hij is het ermee eens dat het geven van drie actieve behandelingen bij prostaatkankerpatiënten met een hoog risico aangewezen is, maar hij maakte de bedenking of het nodig is om de behandelingen gelijktijdig te geven. Dit werd ook bevestigd door prof. Tombal die benadrukte dat er een ontbrekende arm is in deze studie, nl. abiraterone ± docetaxel, omdat de SOC veranderd is in de loop van de studie. De experts rond de tafel waren het erover eens dat de enige conclusie die je kunt trekken op basis van de PEACE-1-studie is dat er geen rol meer is voor docetaxel plus ADT, nu abiraterone effectief lijkt te zijn. Dus misschien is het verstandiger om te beginnen met een ARTA en over te gaan op chemotherapie bij ziekteprogressie. Dr. Seront gaf aan dat er nog steeds patiënten zijn die geen abiraterone kunnen krijgen, maar dat de overlevingskansen van de patiënt afhangen van het aantal behandelingen dat hij kan krijgen. Hij bevestigde dat in de huidige praktijk de voorkeur wordt gegeven aan ADT + ARTA. Dr. Emmanuel Seront (medische oncologie, UCL Brussel) besprak de rol van PARP-remmers bij gevorderde PCa aan de hand van de PROFOUND-studie, de eerste positieve biomarkergeleide studie bij PCa (4). Patiënten met mCRPC met progressie tijdens ARTA-therapie en genetische afwijkingen betrokken bij de DNA- reparatie werden willekeurig toegewezen aan de PARP-remmer olaparib of SOC, d.w.z. de keuze van de arts voor enzalutamide of abiraterone. Van de patienten had 65% eerder docetaxel gekregen. Patiënten werden ingedeeld in twee cohorten, afhankelijk van het type genverandering: cohort A bestond uit patiënten met tenminste één afwijking in BRCA1, BRCA2 of ATM en cohort B bestond uit patiënten met afwijkingen in 12 andere genen betrokken bij het DNA-herstel. Het primaire eindpunt was rPFS bij patiënten met genmutaties in BRCA1, BRCA2 of ATM (cohort A). In deze groep was de mediane rPFS significant langer in de olaparibgroep dan in de controlegroep (7,4 vs. 3,6 maanden; HR 0,34; 95% CI: 0,25 tot 0,47; P < 0,001). Behandeling met olaparib na progressie op ARTA-therapie ging gepaard met een aanzienlijk lager risico op progressie of overlijden (66%) ten opzichte van een behandeling met enzalutamide of abiraterone. In cohort A was de mediane totale overleving 19,1 maanden in de olaparibgroep en 14,7 maanden in de controlegroep (HR 0,69). In cohort B was de mediane totale overleving 14,1 maanden met olaparib versus 11,5 maanden met SOC (HR 0,96). Aangezien respectievelijk 67% en 63% van de patiënten uit de controlegroep uiteindelijk ook werden behandeld met olaparib, zijn de hazardratio's na correctie voor cross-over 0,42 (cohort A) en 0,83 (cohort B). Subgroepanalyse toonde aan dat het grootste voordeel werd waargenomen bij patiënten met BRCA1- en BRCA2-mutaties. Bij de ATM-subgroep gaf olaparib geen echt voordeel en bij de andere genetische subgroepen waren er nog te weinig patiënten om een behandeleffect te zien (figuur 4). De meest voorkomende bijwerkingen met olaparib waren bloedarmoede en misselijkheid, maar dr. Seront benadrukte dat dit reeds een zwaar voorbehandelde groep patiënten was. Hij besloot dat olaparib moet worden gebruikt bij BRCA-deficiënte patiënten. Uiteraard zijn er nog vragen, zoals de plaats van olaparib in het behandelschema, bijvoorbeeld of we het moeten gebruiken voor of na chemotherapie. Prof. Tombal maakte de bedenking of we vanaf nu elke patiënt in de klinische praktijk moeten testen op genmutaties en indien ja, wanneer? Dr. Seront is er voorstander van om alle patiënten met gemetastaseerde PCa te testen, met name jongere patiënten die snel achteruit gaan tijdens een ARTA- of docetaxelbehandeling. Dr. Simone Albisinni (urologie, Erasmus ziekenhuis, Brussel) besprak data die wijzen op een verhoogd risico op vroegtijdige mortaliteit bij overlevenden van teelbalkanker die behandeld werden met platinegebaseerde chemotherapie of radiotherapie. Dit werd geëvalueerd in een populatiegebaseerde cohortstudie waarbij gegevens van 5.707 testiskankerpatiënten uit het Noors kankerregister werden gekoppeld aan de database waarin doodsoorzaken worden gerapporteerd (5,6). Tijdens een mediane follow-up van 18,7 jaar werden 665 (12%) mannen geregistreerd met een andere doodsoorzaak dan testiskanker. De totale oversterfte bij overlevenden van testiskanker was 23% in vergelijking met een leeftijdsgroep van de algemene bevolking. Er was een significante toename van de mortaliteit door een tweede kanker na chemotherapie en radiotherapie (53% versus de totale bevolking) (figuur 5). Ook was er een verhoogd risico op zelfmoord in de chemotherapiegroep en een verhoogd risico op gastro-intestinale aandoeningen in de radiotherapiegroep. De totale cardiovasculaire mortaliteit op lange termijn was niet verhoogd in de onderzoekspopulatie (toename na een jaar). In vergelijking met chirurgie was de totale mortaliteit na meer dan tien jaar follow-up verhoogd na minstens vier cycli met platinegebaseerde chemotherapie. Een verhoogd risico op schildklierkanker of melanoom werd waargenomen in de chirurgiegroep, maar volgens dr. Albissini kan dit mogelijk genetisch zijn of het gevolg van herhaalde CT-scans. Dr. Albissini benadrukte dat overlevers van testiskanker moeten begeleid worden, en dat hulpverleners bewust moeten zijn van het verhoogd risico op zelfmoord na platinegebaseerde chemotherapie. Dr. Mercier begon haar presentatie met de ESTRO-EORTC-consensusrichtlijnen om het brede spectrum van oligometastatische ziekte te verduidelijken. Oligoprogressie wordt gedefinieerd als oligometastasen tijdens de actieve systemische therapie. Stereotactische radiotherapie (SBRT) kan de wijziging van de systemische behandeling bij oligoprogressieve patiënten met gemetastaseerde nierkanker (mRCC) uitstellen. Een prospectieve multicentrische studie onderzocht SBRT bij oligoprogressieve mRCC-patiënten (met maximaal vijf metastasen) die reageerden op minstens drie maanden behandeling met een tyrosinekinaseremmer (TKI) (7). De studie werd voortijdig gesloten vanwege de trage inclusie, dus uiteindelijk werden 37 patiënten met 57 oligoprogressieve tumoren geïncludeerd. Dr. Mercier benadrukte dat het een representatieve patiëntenselectie was met een mediane duur van de TKI- behandeling van 18,6 maanden. Patiënten hadden maximaal drie oligoprogressieve letsels. Ziekenhuizen die deelnamen aan het onderzoek konden hun eigen SBRT-beleid toepassen. Lokale controle van de bestraalde tumoren na een jaar was 93%. De mediane PFS na SRT was 9,3 maanden. De mediane tijd tot verandering in systemische therapie was 12,6 maanden. De totale overleving na één jaar was 92% (95% CI: 82-100%). SBRT was veilig. Er waren geen acute of late toxiciteiten van graad 3-5. Een andere prospectieve fase 2-studie evalueerde het potentieel van radiotherapie om de wijziging in systemische therapie uit te stellen bij oligoprogressieve mRCC-patiënten (8). Bij een mediane follow-up van 17,5 maanden was de mediane PFS 22,7 maanden en de 1-jaars systemische behandelingsvrije overleving 82%. Van de patiënten had 10% acute graad ? 3-toxiciteiten, maar er waren geen late graad ? 3-toxiciteiten. Dr. Mercier beschouwt deze resultaten als veelbelovend en gaf aan dat de exacte plaats van SBRT in mRCC verder moet bepaald worden. Hopelijk geeft de OligoRARE-studie van EORTC hierop duidelijke antwoorden (figuur 5). De specialisten aan tafel bevestigden dat ze SBRT in hun dagelijkse praktijk toepassen bij patiënten met een snelle progressie van enkele metastasen. Dr. Emmanuel Seront gaf aan dat 40-50% van de nierkankerpatiënten met hoogrisicofactoren hervalt na nefrectomie en bij hen is een adjuvante behandeling nodig. De fase 3-studie KEYNOTE-564 onderzocht pembrolizumab als adjuvante behandeling na nefrectomie bij patiënten met histologisch bevestigd heldercellig niercarcinoom (ccRCC), met intermediaire of hoogrisicofactoren, hoogrisicofactoren of M1 NED (geen bewijs van ziekte na primaire tumor + wekedelenmetastasen volledig gereseceerd ?1 jaar na nefrectomie) (figuur 6) (9). Patiënten hadden tenminste 12 weken voorafgaand aan randomisatie een nefrectomie ondergaan en hadden geen eerdere systemische therapie gehad. De ziektevrije overleving was langer met adjuvante nivolumab dan met placebo in de intention-to- treat-populatie en bij patiënten met een PD-L1- expressieniveau van 1% of meer. Ziektevrije overleving na 24 maanden was 77,3% vs. 68,1% (HR 0,68; 95% CI: 0,53-0,87; P = 0,002). Het geschatte percentage patiënten dat na 24 maanden in leven bleef was 96,6% in de pembrolizumabgroep en 93,5% in de placebogroep (HR 0,54; 95% BI, 0,30 tot 0,96). In vergelijking met placebo leverde pembrolizumab een statistisch significante en klinisch zinvolle verbetering van de ziektevrije overleving op bij de verschillende subgroepen.Ook bij M1 NED-patiënten zorgde pembrolizumab voor minder ziekteherval, maar het aantal patiënten in deze groep is laag, aldus dr. Seront. Dr. Seront concludeerde dat er sterk bewijs is dat pembrolizumab na nefrectomie de ziekteprogressie vertraagt, maar de echte vraag is of er een impact is op het verloop van de ziekte. Als een recidief zich ontwikkelt, hoe verandert deze adjuvante strategie dan de eerstelijnsbehandeling. Hiervoor is langere follow-up nodig evenals OS-data. Toch kunnen deze data beschouwd worden als een eerste stap in het proberen genezen van RCC- patiënten door middel van adjuvante behandeling, aldus dr. Seront. Prof. dr. Christof Vulsteke (medische oncologie, Maria Middelares, Gent) presenteerde de eerste resultaten van de Checkmate 274-studie in fase 3 met adjuvante nivolumab bij patiënten die een radicale cystectomie ondergingen voor hoog-risico spierinvasief urotheelcarcinoom (MIBC) (10). Patiënten die neoadjuvante chemotherapie met cisplatinum hadden gekregen voor aanvang van de studie, mochten deelnemen. De studie behaalde zijn primaire eindpunten, zowel in de ITT-populatie als in de PDL-1-positieve populatie. Na zes maanden was 74,9% patiënten in de nivolumabgroep ziektevrij, in vergelijking tot 60,3% in de placebogroep. De HR voor recidief of overlijden was 0,70, wat overeenkomt met een vermindering van 30% van het risico op herval of overlijden door de ziekte. De mediane ziektevrije overleving was bijna verdubbeld ten opzichte van placebo (figuur 8). Bij patiënten met een ? 1% PD-L1-expressieniveau was het percentage ziektevrije patiënten respectievelijk 74,5% en 55,7% (HR 0,55; P < 0,001). We hebben nu een eerste positieve studie in de adjuvante setting, terwijl de IMVigor-010-studie negatief was, aldus prof. Vulsteke. Hij gaf aan dat beide studies een vergelijkbaar design hebben en dat het moeilijk is om het verschil in resultaten te verklaren. Hij benadrukte dat ziektevrije overleving geen goede parameter is om momenteel al veranderingen door te voeren in de klinische praktijk. Hiervoor moeten we wachten op OS-data.