Bijdrage van radiotherapie aan gepersonaliseerde zorg in een vroeg stadium van borstkanker

In de 20e eeuw gold voor behandelingen in de oncologische setting voornamelijk een ' one size fits all'. Verbeterde screening heeft echter geleid tot vroegere detectie van borstkanker (BC), waardoor meer specifieke en geïndividualiseerde behandelingen mogelijk zijn geworden. "Het risico op herval is inmiddels sterk verlaagd tegenover 20 à 30 jaar geleden. Dit betekent dat een constant relatief voordeel van een behandeling nu vertaald wordt in een lager absoluut voordeel. Anderzijds is RT effectiever en veiliger geworden doorheen de jaren, waardoor het proportioneel voordeel wellicht groter is dan in de vorige eeuw", aldus prof. Poortmans. - Borstsparend Meteen maakte prof. Poortmans een sterk pleidooi voor borstsparende therapie (BST). Zo gaf hij met drie gerandomiseerde, gecontroleerde studies aan dat het risico op een lokaal recidief (LRR) na BST (borstsparende chirurgie (BSC) + RT) doorheen de jaren alsmaar is gezakt (1). In de jaren '80 toonde de EORTC 10801-studie (BST vs. radicale mastectomie (RM)) een ± 20% LRR na 10 jaar follow-up (FU) in de BST-arm, en de daaropvolgende EORTC 'Boost No-Boost' studie in de jaren '90 bij jongere patiënten (40-50j) een ± 10% LRR na 10 jaar voor de boost-arm. De meest recente interim-analyse van de Young Boost Trial (2016), waarbij het effect van een hoge boost (26Gy) met een lage boost (16Gy) in BST werd onderzocht bij jonge patiënten (?50j), toonde een LRR van slechts 1,8% na 9 jaar FU. In twee grote Nederlandse populatiestudies werd de langetermijnoverleving van BST vergeleken met gemodificeerde radicale mastectomie (MRM) (2,3). Dankzij deze kankerregistergebaseerde studies kon de 10-jaars borstkankerspecifieke overleving (BCSS) bij niet-geselecteerde patiënten onderzocht worden. Zowel voor vroegere stadia (T1-2N0-1; n=37.202), als voor latere stadia (T1-2N2; n=3.071), bleek een BST tot een betere BCSS te leiden. Vervolgens werd deze studie uitgebreid tot 129.692 BC-patiënten uit het Nederlandse Kankerregister (4). Deze werden in twee periodes (cohorten) opgesplitst, waar men voor de eerste (1999-2005) geen informatie had over hormonale receptoren en HER2-expressie. De studiepopulatie omvatte alle patiënten met stadia T1-2N0-2 en had een minimum FU van 10 jaar. In zowel de eerste periode als de tweede (2006-2012) bleek BST een duidelijk voordeel te geven tegenover RM, onafhankelijk van het tumorstadium, de leeftijd, de toegediende systeemtherapie (ST), comorbiditeit, en voor de recentere cohort, de hormonale en HER2-status. De BCSS was relatief met bijna 30% verhoogd na BST. Het voordeel was evenwel het grootst in het eerste cohort, wellicht omdat in het tweede cohort effectievere ST werd gegeven, merkte Poortmans op. "De conclusie is dat BST de voorkeur verdient wanneer de patiënt geschikt is voor beide behandelingen. Zo'n 80% van alle patiënten kan naar mijn mening voordeel halen uit BST," aldus prof. Poortmans. ? De-escalatie Voor de-escalatie van een lokale therapie, chirurgie of RT luidde de boodschap dat dit hoort te gebeuren wanneer mogelijk, rekening houdend met meerdere patiënt- en tumorgerelateerde factoren. Wat betreft de omvang van het doelvolume voor RT, weet men dat een partiële borstbestraling (PBI) een adequate lokale behandeling vormt voor vele laagrisicopatiënten. "Ik schat dat zo'n 30% in aanmerking komt voor PBI om het behandelde volume te verkleinen." Daarbij wees Poortmans op het belang van adequate patiëntselectie, alsook een goede techniek en voldoende ervaring. Als ander voorbeeld werden de doelvolumes in het geval van een onmiddellijke borstreconstructie duidelijk omschreven in recente ESTRO-richtlijnen. Zo hoort het implantaat of getransplanteerd weefsel niet tot het doelvolume, wat bij laagrisicopatiënten enkel de subcutane drainerende lymfevaten betreft. Bij patiënten met een uitgebreide primaire tumor, een diep gelegen tumor of uitgebreide nodale extensie vormt de diepe lymfatische plexus ook deel van het te bestralen gebied. "Meer en meer wordt gebruik gemaakt van een prepectoraal gepositioneerd implantaat. Maar ook hier blijven de subcutane drainerende lymfevaten het hoofddoelvolume, waarbij in de meeste gevallen het dieper gelegen deel met de pectorale spieren op zijn minst deels gespaard kan worden." Wat betreft de bestralingsdosis, toonde de 'Boost No-Boost'-studie (bestraling gehele borst (WBI) vs. WBI + 16Gy boost op het primaire tumorbed) een reductie van ongeveer 5% van mastectomieën na 20 jaar aan in de boost-arm (5). "Hiermee verhoog je de totale overleving (OS) niet, maar spaar je de borst. De boost gaf wel een verhoogde kans op fibrose, en aldus een negatieve impact op de cosmese." Verder hebben ook heel wat studies onderzoek gedaan naar het weglaten van RT na een lumpectomie. Prof. Poortmans duidde voor dergelijke studies op het belang van een adequate patiëntselectie. De BASO II-studie toonde bij laagrisicopatiënten een hoge LRR wanneer helemaal geen adjuvante therapie werd gegeven, een lage LRR wanneer hormoontherapie (HT) of RT werd toegediend, en zo goed als geen LRR wanneer voor beide therapieën samen werd geopteerd (6). In de PRIME-2-studie werden oudere, laagrisicopatiënten met ER+ BC die reeds BRC hadden ondergaan en HT kregen, gerandomiseerd naar ± postoperatieve WBI (7). De 10-jaarsresultaten toonden een verlaging van LRR aan met 8,9% in het voordeel van RT, waarbij de LRR wanneer RT werd weggelaten (9,8% vs. 0,9%) in sommige gevallen zou kunnen geaccepteerd worden. Momenteel onderzoeken verschillende gerandomiseerde, prospectieve studies het weglaten van RT, waarin tevens wordt gekeken naar moleculaire subtypes. Tenslotte pleitte Philip Poortmans voor gehypofractioneerde RT. Matige hypofractionatie van postoperatieve RT is inmiddels de standaard geworden voor alle indicaties. "Vertrouw op hypofractionatie, maar verzorg een homogene dosisdistributie," klonk het. Voor bestraling van enkel de borst of enkel de thoraxwand, alsook voor PBI, gaf prof. Poortmans de voorkeur aan het hypofractionatieschema uit de FAST Forward-studie (8), zijnde 5F van 26Gy in 1 week. Voor niet-fitte ( fraile) patiënten kan geopteerd worden voor het schema uit de Fast-studie (9): 30Gy/5F/5 weken. "Voor wat betreft locoregionale lymfebestraling, zou ik momenteel nog steeds overwegen om de fractiedosis te limiteren tot 2,67Gy, in afwachting van de resultaten van de FAST Forward nodale studie." Problematisch is echter de rol van de vergoedingen voor hypofractionatie. Zo zou volgens een wereldwijde analyse bij 60% van de afdelingen radiotherapie-oncologie de vergoeding met 30 tot 40% dalen indien geopteerd wordt voor 40Gy in 15F tegenover 50Gy in 25F (10,11). - Escalatie Wanneer nodig, dient de lokale therapie geïntensifieerd te worden. "Preoperatieve RT vormt hierin een mogelijke ontbrekende schakel. Sommige patiënten kunnen hier baat bij hebben, en gelukkig is hier recent terug meer aandacht voor." Zo onderzoekt de huidige fase 2-studie Neo-CheckRay-studie een therapeutische intensifiëring bij niet-gemetastaseerde luminaal-B BC-patiënten.Bij deze patiënten wordt met primaire CT immers een minder goede respons bekomen in vergelijking met triple negatieve (TNBC)- en HER2+ subtypes. Een combinatie met immuuncheckpointremmers met preoperatieve RT (3x 8Gy op tumorbulk) om de immunogeniciteit te verhogen zou de tumorrespons kunnen verbeteren. Ook met regionale lymfeklierbestraling (RNI) is men de voorbije jaren de richting van een meer gepersonaliseerde aanpak ingeslagen. Standaard wordt voor hoogrisicopatiënten met minstens 4 aangetaste lymfeklieren post-mastectomie RT (PMRT) aangeraden, wat voor 1-3 aangetaste lymfeklieren (N1) controversieel is. De recente vooruitgang in moleculaire ' profiling' laat toe te onderzoeken of bepaalde biologische subtypes van N1-patiënten meer voordeel halen uit PMRT dan andere. Kyndi et al. (2008) toonde in een analyse van twee Deense studies uit de jaren '80 dat hormoonreceptor (HR)-positieve subtypes (ER+ en/of Pgr+) meer voordeel halen (OS en LRR) uit PMRT na adjuvante ST dan TNBC en HR-/HER2+ subtypes (12). Hun resultaten ondersteunden daarmee de spectrumhypothese, waar BC een breed ziektespectrum omvat met tumoren die gelokaliseerd blijven (luminaal A-type) tot tumoren met micrometastases op afstand bij diagnose (TNBC ' basal like' en HER2+) en een intermediaire (luminaal B-type) subset. Belangrijk was dat de toen gebruikte adjuvante ST inadequaat was voor TNBC en HER2+ BC. Daarom werd de invloed van moderne adjuvante ST onderzocht bij HER2+ BC-patiënten in een subgroepanalyse van de fase 3-studie HERA-2 (13). PMRT gaf bij N1-patiënten een statistisch significant en klinisch relevant voordeel wat betreft de 10-jaars LRR-vrije overleving tegenover de N1-arm zonder PMRT. Het voordeel was aanwezig voor zowel HR-negatieve als HR+ positieve patiënten. De onderzoekers menen dat met de toediening van effectievere ST aan hoogrisicopatiënten, waarbij de mortaliteit te wijten aan metastases op afstand verlaagd wordt, het belang van een optimale locoregionale ziektecontrole verder aan belang wint. Ook in de context van multidisciplinariteit benadrukte prof. Poortmans het belang van de positieve wisselwerking tussen systemische en locoregionale therapieën. "Bij hoogrisicopatiënten heb je zonder effectieve ST geen baat bij een lokale behandeling. Naarmate de ST effectiever is en het risico voor metastases op afstand verlaagt, zal het voordeel groter worden. Dit tot op een punt waarbij het risico zodanig laag is of de ST zodanig effectief, dat het voordeel weer kleiner wordt. Zo blijft bij een luminaal A-type met een beperkte respons op de ST, locoregionale controle belangrijk. Hetzelfde geldt voor TNBC-patiënten met een complete respons op de ST." Ter conclusie wees Poortmans op de gekende risicofactoren na mastectomie en na BSC +/- WBI +/- boost, die overheen de tijd veranderden, ook door de rol die ST hierin speelt. "De weg voorwaarts omvat borstsparende therapie. Voor patiënten waarbij toch een mastectomie aangewezen is en die een onmiddellijke BRC verkrijgen, dient dit op een adequate manier te gebeuren." Daarbij wees hij tevens op het belang van een nauwe samenwerking tussen radiotherapeut-oncologen en chirurgen. Tot slot wees hij op overbestraling, wat nog bij vele patiënten gebeurt. De recent gestarte EUROPA-studie duidt op een stap in de goede richting door oudere, laagrisicopatiënten (luminaal A) te randomiseren naar enkel HT of enkel PBI na BSC. "De toekomst betekent gepersonaliseerde geneeskunde, waarin niet enkel gedoeld wordt op de juiste drug voor de juiste tumor, maar ook op bestraling op maat. Door de handen in elkaar te slaan kunnen we dan ook de beste resultaten leveren."