30 jaar vooruitgang in de behandeling van longkanker

Op het jaarlijkse en dit keer virtuele European Lung Cancer Congress (ELCC) had prof. dr. Vansteenkiste dan ook de eer om een meeslepende lezing te geven ter gelegenheid van het (virtueel) ontvangen van deze Heine H. Hansen Award. In deze BOhN besteden wij graag de nodige aandacht aan deze reis door de tijd. Dertig jaar vooruitgang in de behandeling van longkanker werd door prof. dr. Vansteenkiste geschetst als een reis langs Italiaanse en Zwitserse meren in het gezelschap van prof. dr. Heine Hansen (1938-2011), die hij als zijn mentor beschouwde. De reis startte in 1990 aan het Lago d'Orta, een meer in de Italiaanse regio Piemonte, waar hijzelf als een jonge pneumoloog met interesse in longkanker, een opleiding volgde georganiseerd door de European School of Oncology en waar één van de lesgevers prof. dr. Hansen was. Prof. dr. Vansteenkiste is er nog steeds van overtuigd dat de intensieve cursus aangevuld met de avonden in het gezelschap van belangrijke opinieleiders, bij hem de interesse in thoracale oncologie definitief hebben aangewakkerd. Het verbeteren van de genezingspercentages bij het niet-gemetastaseerde niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) stond toen ook al centraal. Veel mogelijkheden waren er toen niet. Bij een negatieve mediastinoscopie werd geopteerd voor chirurgie. Wanneer deze mediastinoscopie positief was met de aanwezigheid van lymfekliermetastasering, was er in het beste geval nog palliatieve radiotherapie. Prof. dr. Vansteenkiste beet zich vast in dit onderwerp wat resulteerde in zijn PhD proefschrift in 1996. In 2004 verscheen er een artikel van dr. Natalie Lorent, in naam van de Leuven Lung Cancer Group, over de langetermijnoverleving van deze patiënten behandeld met deze met chirurgie gecombineerde benadering, die tot ieders tevredenheid leidde tot een vijfjaarsoverleving van 21% in deze voorheen palliatief beschouwde patiëntenpopulatie (1). Het geven van adjuvante chemotherapie bij deze niet-gemetastaseerde NSCLC-patiënten was eveneens een belangrijke nieuwe strategie. De IALT- studie betekende hier de grote doorbraak (2). De studie werd opgestart in 1994 gedurende de IASLC World Conference on Lung Cancer. Het duurde tien jaar alvorens resultaten konden gepresenteerd worden die wel van die aard waren dat ze de dagelijkse praktijk volledig veranderden. Adjuvante chemotherapie op basis van cisplatine verbeterde significant het genezingspercentage in stadium II en stadium III met een winst van 12 tot 15%. Een volgende stap was de introductie van de FDG-PET-scan. Ook al was de kwaliteit van de beelden toendertijd niet te vergelijken met die van nu, toch waren ze toen binnen het Leuvense multidisciplinaire team een bron van intensief onderzoek (3), wat leidde tot het algemeen gebruik van FDG-PET-scan in de stagering van NSCLC. De evolutie van de behandeling van het stadium 4 NSCLC vangt aan bij een editoriaal van prof. Hansen waarin hij in 1987 een antwoord geeft op de vraag: "Advanced NSCLC: to treat or not to treat?". Zijn antwoord was dat chemotherapie niet kon aanbevolen worden en dat patiënten idealiter moesten geïncludeerd worden in klinische studies. Eén van die klinische studies vergeleek vier chemotherapieregimes. Het resultaat toonde nagenoeg geen verschil tussen deze regimes (zie figuur 1) (4), wat leidde in 2002 tot een editoriaal in de New England Journal of Medicine van prof. Desmond Carney die het had over 'the plateau of treatment'. In 2008 zag men een eerste kleine verandering aan dit 'plateau'. Een studie toonde aan dat met de combinatie van cisplatine en pemetrexed een beter resultaat kon bekomen worden bij patiënten met een niet-plaveiselcelhistologie, vooral dan bij adenocarcinoma (5). Na de winter, de lente. En voor patiënten met een stadium IV NSCLC kwam dat gebaseerd op een gerandomiseerde studie gepubliceerd in 2003 onverwacht onder de vorm van een tablet (6). De studie toonde aan dat bij twee verschillende dosissen van gefitinib activiteit kon vastgesteld worden bij die patiënten die eerder al met chemotherapie waren behandeld. Bovendien werden er weinig nevenwerkingen gezien. Wel was het zo dat op dat moment niemand goed begreep waarom gefitinib bij sommige patiënten heel actief was, bij andere niet. Pas in 2004 immers werd de EGFR-mutatie ontdekt. Prof. dr. Vansteenkiste benadrukte dat het dus opnieuw tien jaar duurde alvorens de eerste klinische toepassing van EGFR tyrosinekinase- inhibitoren (TKI's), met name gefitinib, goedgekeurd werd met dank aan de IPASS-studie van prof. Tony Mok (7). Opnieuw dus een periode van tien jaar, net als eerder met de IALT-studie gezien werd. Gelukkig beschikken we tegenwoordig over betere methodes en kunnen we sneller vooruitgang boeken in het brengen van innovatieve behandelingen. Na gefitinib kwamen erlotinib, afatinib en osimertinib, eerst in T790M-mutaties, later in eerste lijn. Deze producten maakten voor de patiënt echt wel een verschil. Immers de mediane ziektevrije overleving (PFS) steeg van 9,5 maanden bij de eerste generatie EGFR-TKI's, over 11 maanden bij de tweede generatie naar bijna 19 maanden in eerste lijn bij de derde generatie EGFR-TKI's. We weten dat EGFR aan de basis lag van deze evolutie, maar ondertussen zijn er in adenocarcinoma al heel wat oncogene drivers bepaald, gevolgd door medicaties die in klinische studies een substantiële verbetering hebben aangetoond. Prof. dr. Vansteenkiste illustreerde dit met volgend overzicht (zie figuur 2). Ook al begon alles met EGFR, toch bleek ook ALK volgens prof. dr. Vansteenkiste een zeer belangrijke target te zijn. In 2018 publiceerde prof. dr. Ben Solomon de vijfjaarsoverlevingscijfers voor ALK-getransloceerde NSCLC bij gebruik van verschillende TKI's en een op pemetrexed gebaseerde chemotherapie (8). Deze vijfjaarsoverlevingscijfers van 52% staan natuurlijk schril in contrast met de resultaten van de 4 armen-chemotherapiestudie (figuur 1) die door prof. dr. Vansteenkiste eerder in zijn presentatie vermeld werd. Een volgende mijlpaal in de behandeling van het gemetastaseerd NSCLC is volgens prof. dr. Vansteenkiste vermoedelijk een publicatie van prof. dr. Julie Brahmer in 2010 (9). Uit een fase 1-studie met MDX-1106, later gekend als nivolumab, concludeerde ze dat het blokkeren van het PD-1 immuuncheckpoint via een intermitterende dosering van antilichamen, goed getolereerd werd en bovendien antitumorale activiteit liet zien. We zijn nu tien jaar later en kijken terug op ontelbare studies en zelfs een Nobelprijs binnen het domein van de immunotherapie. Wanneer we nu opnieuw naar overleving kijken dan leert de fase 3-studie Keynote-024 ons dat pembrolizumab in NSCLC-patiënten met een hoge PD-L1-expressie een vijfjaarsoverleving toont van bijna 32% in een plateauvormende curve, zoals prof. dr. Brahmer recent op ESMO 2020 rapporteerde (zie figuur 3) (10). Bij patiënten die na de voorziene twee jaar pembrolizumab stopten, bedroeg de verdere driejaarsoverleving 81%. Even belangrijk was dat bij heel wat van deze patiënten geen verdere therapie was gegeven. Een eerste stap naar genezing voor deze patiënten, vraagt ook prof. dr. Vansteenkiste zich af? Deze veelbelovende overlevingsdata werden bevestigd in een studie met de combinatie nivolumab-ipilimumab met een driejaarsoverleving van 33% eveneens gevolgd in een plateau van de overlevingscurve. Vinden we deze winst ook terug in de genezingspercentages van het niet-gemetastaseerde NSCLC? Deze vraag werd beantwoord in de PACIFIC-studie waaraan stadium III NSCLC- patiënten durvalumab werd gegeven na chemoradiotherapie. De winst die behaald werd met durvalumab was zo groot dat prof. dr. Vansteenkiste het op ESMO 2017 beschreef als een 'tsunami of benefit'. Ondertussen zijn de vierjaarsoverlevingsdata bekend voor deze studie (11). De bijna 50% overleving die we nu zien is een enorme stap vooruit in vergelijking met wat prof. dr. Vansteenkiste vertelde aan het begin van zijn presentatie over de eventuele palliatieve radiotherapie die dergelijke patiënten in de jaren '80 kregen bij een positieve mediastinoscopie. Een volgende stap is om al deze positieve data naar de vroege stadia van NSCLC te brengen, waar chirurgie met neo-adjuvante en/of adjuvante immunotherapie een veelbelovende strategie lijkt te zijn. In de adjuvante setting zijn de studies met immunotherapie al uitgevoerd en wordt er met spanning gewacht op de resultaten. In de neo-adjuvante setting kan er gebruik gemaakt worden van een aantal 'surrogaat' eindpunten. Zo zijn er veelbelovende data afkomstig van de Spaanse fase 2-studie NADIM met een combinatie van neo-adjuvante chemotherapie en nivolumab. Ook hier lopen er momenteel een aantal gerandomiseerde fase 3-studies. Het laatste gedeelte van zijn voordracht besteedde prof. dr. Vansteenkiste aan de toekomst. Wat komt eraan in de komende 10 jaar in het domein van het niet-gemetastaseerde NSCLC? Prof. dr. Vansteenkiste verwacht dat op platinumgebaseerde chemotherapie de standaard zal blijven voor stadium II en III NSCLC waar een complete resectie (R0) bij is uitgevoerd. Immunotherapie zal vermoedelijk toegevoegd worden aan deze chemotherapie om verder de overlevingsdata te verbeteren. Dit jaar trouwens mogen we de vijfjaarsoverlevingsdata van de PACIFIC-studie verwachten. Dat ook doelgerichte (targeted) behandelingen een soort stadium IV-effect veroorzaken bij deze niet-gemetastaseerde patiënten, is ondertussen bekend. Maar of dit effect zal leiden tot verbeterde overlevingscijfers blijft momenteel toch nog een open vraag. Het is duidelijk dat opeens wel heel veel behandelingen beschikbaar komen voor deze patiënten. Prof. dr. Vansteenkiste stelt zich dan ook terecht de vraag of we ook niet moeten nadenken over het principe van 'less is more'. Misschien kan men daarom in de toekomst gebruik maken van ziektemarkers, zoals bijvoorbeeld het circulerend DNA, om te bepalen wie wanneer wat nodig heeft, om op die manier te verhinderen dat patiënten overbehandeld worden. Ook voor het gemetastaseerd NSCLC zal een chemotherapie op basis van platinum vermoedelijk de standaard blijven voor die patiënten waar geen biomarker aangetroffen wordt, meent prof. dr. Vansteenkiste. We kennen tegenwoordig verschillende predictieve biomarkers waarvoor een doelgerichte therapie beschikbaar is. We weten natuurlijk ook dat het gevecht tussen de mechanismen van verworven resistentie aan bestaande behandelingen en nieuwe molecules of combinaties daarvan eindeloos zal blijven doorgaan. Daarnaast moeten we, volgens prof. dr. Vansteenkiste, los van de relatieve waarde van PD-L1, dringend op zoek naar betere predictieve biomarkers om ook immunotherapie meer op maat te kunnen toedienen. Op maat gegeven (tailored) immunotherapie kan of zal vermoedelijk leiden tot hogere genezingspercentages. Tenslotte vermeldde prof. dr. Vansteenkiste ook nog de veelbelovende antibody-drug conjugates die misschien de eerste stap zullen zijn naar doelgerichte chemotherapie.