12th European Post-Chicago Melanoma/Skin Cancer Meeting

Georgina Long selecteerde in haar lezing de nieuwe gegevens over melanoom voorgesteld op ASCO 2022. Carola Berking presenteerde de hoogtepunten op het vlak van niet-melanome huidcarcinomen. Experten bespraken en interpreteerden deze nieuwe gegevens gedurende dit tweedaagse hybride congres onder de auspiciën van MWS en EADO. - Stadium III: langetermijnresultaten van Combi-AD Fase 3-studies toonden aan dat adjuvante behandeling na resectie van stage III-melanoom de prognose significant verbeterde. De langetermijnresultaten bevestigden de werkzaamheid en veiligheid van pembrolizumab (pembro) vs. placebo in KEYNOTE-54 (1), nivolumab (nivo) vs. ipilimumab (ipi) in CheckMate-238 (2) en dabrafenib + trametinib vs. placebo in de COMBI-AD-trial (3). Langetermijnresultaten van deze studie, voorgesteld op ASCO (ASCO 2022 abstract #9563) (4) toonden een betere 5-jaars DMFS voor de 'dabrafenib + trametinib'-groep vs. placebo in stadium IIIB-D. Dit voordeel was onafhankelijk van microscopische of macroscopische invasie van lymfeklieren, tumorulceratie of aanwezigheid van in-transit metastasen. Bij de stadium IIIA-subgroep, zoals gedefinieerd in de 8ste editie van AJCC, was er geen voordeel voor adjuverende behandeling met dabrafenib + trametinib vs. placebo en bedroeg de HR 1,24. Dit correleert met de bevindingen in de KEYNOTE-54-studie (5) waar voor de subgroep met stage IIIA (AJCC 8ste editie) de behandeling met pembrolizumab ook geen voordeel kon aantonen met HR 0,76. Te noteren dat het aantal patiënten in deze nieuw gedefinieerde subgroep in beide trials klein is. Axel Hauschild stelde in zijn lezing over de adjuverende behandeling van het stadium III-melanoom dat de updates het robuuste klinische voordeel op lange termijn van adjuvante therapie voor patiënten met melanoom met AJCC stage IIIB-D bevestigden. Voor stage IIIA blijft de klinische beslissing moeilijk om de beperkte voordelen af te wegen tegen de nadelen van de behandeling. - Stadium II: update Keynote-716 De Keynote-716 was de eerste gerandomiseerde, dubbelblinde fase III-studie die aantoonde dat pembro adjuvant het risico op recidief verminderde in vergelijking met placebo bij hoog-risico gereseceerde stadium II-ziekte. Keynote-716 vergeleek pembro met placebo bij 976 patiënten met volledige resectie van cutaan AJCC-8 melanoom in stadium IIB (64%) of IIC (34,8%). De analyse na langere mediane follow-up van 26,9 maanden (4) van DMFS en RFS was in het voordeel van pembro vs. placebo. Het percentage DMFS na 24 maanden was 88,1% versus 82,2% (HR 0,64 p=0,0029). De 24-maanden RFS-percentage bedroeg resp. 81,2% vs. 72,8% (HR 0,64). Bijwerkingen van graad ? 3 gerelateerd aan de behandeling deden zich voor bij 17,2% van patiënten in de pembrogroep. Jean Jacques Grob betoogde tijdens zijn lezing dat stadium IIB-C (intermediair risico) duidelijk kandidaten zijn voor adjuvante behandeling met PD-1-antilichamen. Hij besloot dit op basis van de efficiëntie van de behandeling, zoals blijkt uit de geactualiseerde gegevens, in vergelijking met de prognose zonder behandeling. De melanoomspecifieke overleving na tien jaar bedroeg in de 8ste editie van AJCC 80-85%. De behandeling heeft ook een collectief voordeel en het aantal te behandelen patiënten voor één genezing bedraagt elf. De toxiciteit is aanvaardbaar alhoewel het risico op auto-immuungeïnduceerde endocrinopathieën 20% bedraagt. Deze nevenwerkingen zijn vaak irreversibel, maar hebben niet steeds een weerslag op de levenskwaliteit. Toch blijft deze toxiciteit in de adjuvante indicatie bij vroegtijdige stadia met goede prognose een zorg. Of een adjuverende behandeling voor patiënten met stadium IIA een voordeel biedt, blijft dan ook een open vraag. De prognose is hier beter maar volgens recente gegevens uit The Central Malignant Melanoma (6) in Duitsland ongunstiger dan gerapporteerd door AJCCv8 (10-jaars overleving 80,7%-83,1% vs. 88%), zei J. J Grob. Het is duidelijk dat we betere prognostische en voorspellende biomerkers nodig hebben. - Neoadjuvante therapie Retrospectieve studies (7) geven aan dat neoadjuvante behandeling een veelbelovend concept is. De vraag of dit nu al de adjuvante behandeling kan vervangen, was het onderwerp van een 'pro/contra'-debat. Christian Blank vermeldde in zijn verdediging van de neoadjuvante therapie de resultaten van zijn onderzoek in de OpACIN- en PRADO-trial, waarvan hij de updates op ASCO voorstelde. De fase 2-studie OpACIN-neo onderzocht 105 patiënten met stadium III-melanoom neoadjuvant behandeld met ipi 1 mg/kg + nivo 3 mg/kg. De behandeling had een aanvaardbare toxiciteit met 20% bijwerkingen van graad 3-4 en produceerde een hoge pathologische respons (77%) (4), toonde een 3-jaars RFS van 81,9% voor de totale populatie, 95,3% voor patiënten met een respons en 36,8% voor patiënten zonder een pathologische respons. De prospectieve fase II-studie PRADO onderzocht neoadjuvante behandeling met een gepersonaliseerde therapie afhankelijk van de pathologische respons ter hoogte van de indexlymfeklier (ILN). PRADO randomiseerde 99 patiënten met melanoom stage IIIB/C die twee cycli ipi 1 mg/kg en nivo 3 mg/kg kregen na markeren van de ILN. Patiënten die een belangrijke pathologische respons (MPR) in de ILN bereikten, ondergingen geen totale lymfeklierdissectie (TLND), patiënten met partiële pathologische respons (> 10- ?50% levensvatbare tumorcellen) ondergingen TLND; en patiënten zonder pathologische respons ondergingen TLND en daarna adjuvante therapie. Het primaire eindpunt van de studie was pathologische respons in de ILN. 72% bereikte een pathologische respons in de ILN, waarvan 61% een MPR en 11% een partiële PR. 97% van de patiënten met MPR ondergingen geen TLND. Zevenentwintig (28%) patiënten hadden geen respons, waarvan er zes metastasen ontwikkelden voor de lymfeklierresectie. Na een follow-up van mediaan 27,9 maanden (ASCO 2022 abstract #9501) (4) bedroeg de 2-jaars RFS voor patiënten met MPR 93,3% (95% CI: 87,2-99,9) en DMFS 100%. De 2-jaars RFS en DMFS bij de patiënten met partiële respons was 63,6%. Wanneer geen pathologische respons (maar met adjuvante therapie) was de RFS en DMFS na twee jaar resp. 71,4% en 76,2%. Dit wijst erop dat patiënten die bij de ILN-procedure een majeure pathologische respons bereikten na neoadjuvante immunotherapie geen volledige lymfeklierdissectie nodig hebben.De vaststelling van metastasen bij vier van elf patiënten met partiële pathologische respons suggereerde dat hier adjuvante behandeling aangewezen is. Dr. Schadendorf, advocaat tegen neoadjuvante therapie, verdedigde de stelling dat we de resultaten van fase 3-studies met incorporatie van biomerkers moeten afwachten. Hij wees erop dat neoadjuvante behandeling kan leiden tot overbehandeling, de schema's nog niet gestandaardiseerd zijn en dat langere follow-up nodig is. Ze bereikten overeenstemming dat de neoadjuvante behandeling de toekomst is, maar dat het nog te vroeg is om deze aanpak als standaard te implementeren. - Langetermijnresultaten CheckMate-067: stadium IV-melanoom geneesbaar? Aansluitend op de recent voorgestelde langetermijnresultaten van de Keynote-006-studie (SMR 2021 plenary session #11) bevestigden ook de langere follow-up van de CheckMate 067-studie (ASCO 2022 abstract #9522) (4) de werkzaamheid van immunotherapie in stadium 4-melanoom (figuur 1). Een hoog percentage van de patiënten in leven na 7,5 jaar waren bovendien zonder behandeling en hadden na inductie geen systemische therapie gekregen (tabel 1).Het aantal overlijdens is in de laatste follow-upjaren klein en de helft ervan was te wijten aan andere oorzaken, niet geassocieerd met melanoom.De melanoomspecifieke overleving is, in vergelijking met follow-up na vijf jaar, maar met 1%/jaar gedaald. Het gemetastaseerd melanoom is in een geselecteerde groep van patiënten geïncludeerd in een klinische trial geneesbaar, besloot Axel Hauschild. - Update RELATIVITY-047 geeft combinatie- immunotherapie plaats in eerste lijn RELATIVITY-047 (4) testte de combinatie nivo + relatlimab (relat) en bereikte zoals gerapporteerd zijn primair eindpunt (PFS). Olivier Michelien plaatste de gegevens voorgesteld op ASCO (ASCO 2022 abstract #9505) in een bredere context. De resultaten na mediane follow-up van 19,3 maanden bevestigden de statistisch significant langere PFS die in de 'nivo + relat'-arm 10,22 maanden bedroeg vs. 4,63 (3,48-6,44) maanden in de nivo-arm (HR 0,78). Het verschil in OS bereikte geen statistische significantie, maar een langere opvolging is nodig voor een definitief besluit (figuur 2). De superioriteit van de combinatie was onafhankelijk van PD-L1- of LAG3-expressie. Deze combinatie is minder toxisch dan nivo + ipi en zal waarschijnlijk als eerste keuze de plaats van een single-agent immunotherapie overnemen. Monotherapie kan de voorkeur houden bij niet-fitte patiënten met comorbiditeit en auto-immuunziekten. Of 'nivo + relat' de combo 'nivo + ipi' vervangt, blijft een open vraag. Steunend op de subgroepanalyse verkiest Georgina Long de combo 'nivo + ipi' bij patiënten met hoge LDH-waarde voor het starten van de therapie, mucosaal melanoom en BRAF-gemuteerde patiënten. Voor hersenmetastasen hebben we met 'nivo + relat' nog geen gegevens. Olivier Michelien bevestigde dit tijdens zijn lezing, maar benadrukte de beperkingen van subgroepanalyses en vergelijking tussen trials onderling. - Update triple therapie bij BRAF v600e-mutant stadium IV-melanoom: werkzaam, maar bij wie? De studies die triple therapie testten bij BRAFv600e-mutant, gevorderd melanoom kunnen hoewel ze een signaal van activiteit toonden geen voordeel aantonen voor de volledige patiëntengroep. De Keynote-022-studie (4) vergeleek dabrafenib en trametinib met en zonder pembro, maar kon geen significante verbetering van de PFS, het primaire eindpunt, aantonen. Fase III-studie COMBI-I (ASCO 2022 abstract #9527) (4) kon, zoals al eerder gerapporteerd, geen statistisch significante betere mediane PFS bereiken met spartalizumab + dabrafenib + trametinib vs. dabrafenib + trametinib.De overlevingsresultaten na een mediane follow-up van 42,8 maanden suggereerden wel een, niet-significant, overlevingsvoordeel met 2-jaars OS-percentages van 67,7% met triplet vs. 61,9% met het doublet. IMspire 15010 heeft haar belangrijkste doel wel bereikt en de PFS was in de tripletgroep vemurafenib + cobimetinib en atezolizumab 15,1 maanden vs. 10,6 maanden met de doublet vemurafenib + cobimetinib (HR: 0,78, p =,0249). De OS-percentages na langere follow-up (ASCO 2022 abstract # 9547)4 waren resp. 61,5% versus 53,3% na 24 maanden. Identificatie van subgroepen die baat hebben met een triplet in eerste lijn is een uitdaging. De Tricotel-studie (ASCO 2022 abstract #9515) (4) suggereerde dat patiënten met symptomatische hersenmetastasen of onder corticoïden hiervoor in aanmerking komen. BRAFV600-gemuteerde melanoom-hersenmetastasen vormen een indicatie voor combinatie-immunotherapie of BRAFi/MEKi, maar er zijn weinig gegevens over de behandeling van patiënten met symptomatische hersenmetastasen behandeld met steroïden. In het bijzonder in deze groep toonde de triplet vemurafenib + cobimetinib en atezolizumab veelbelovende resultaten. De studie includeerde 65 patiënten met stadium IV-melanoom met hersenmetastasen waarvan 37% behandeld met corticosteroïden en/of symptomatisch. De intracraniële ORR was 42%, beoordeeld door een onafhankelijke beoordelingscommissie en 51% beoordeeld door de onderzoekers. Bij patiënten behandeld met corticosteroïden en/of symptomatisch bedroeg de ORR 58%, DOR 10,2 maanden en PFS 7,2 maanden. Ernstige bijwerkingen manifesteerden zich bij 30% van de deelnemers. Dit is vergelijkbaar met de IMspire150-studie. Christof Höller beschouwde dit als een van de belangrijke abstracts die de subgroep van patiënten definieerde waar triple therapie een voordeel betekende, maar merkte op dat deze combinatie nog niet is goedgekeurd in Europa. - Meer duidelijkheid over beste sequentie bij BRAFv600 gemuteerd melanoom PD-1-antilichamen, CTLA-4-antilichamen en BRAF/MEK-remmers, hebben effectiviteit aangetoond bij patiënten met BRAFV600-mutant gemetastaseerd melanoom. Weinig prospectieve gegevens zijn beschikbaar over de optimale behandelingsvolgorde in deze populatie. De langeretermijnresultaten van de fase II-studie Secombit (ASCO 2022 abstract #9535) (4) gaven een aanduiding dat starten met immunotherapie een voordeel gaf. DREAMseq (ASCO virtual plenary session) (11) bevestigde dat de behandelingssequentie die begon met 'ipi + nivo' superieur is aan de behandelingssequentie die begint met 'dabrafenib + trametinib'. Deze fase III-studie vergeleek de werkzaamheid en toxiciteit van de sequentie van 'ipi + nivo' gevolgd door dabrafenib/trametinib met de omgekeerde sequentie. Het percentage 2-jaarsoverleving, het primaire eindpunt, bedroeg in de arm die begon met immunotherapie 72% vs. 52% (p = 0,0095) in de groep die startte met gerichte therapie. Wat de beste houding is voor patiënten die adjuvant immunotherapie hebben gekregen en de waarde van een inductietherapie met BRAF- en MEK-inhibitoren blijven open vragen, merkte Christof Höller op. Voor het basaalcelcarcinoma (BCC) bracht ASCO 2022 weinig nieuwe inzichten. Uit de sessie BCC selecteerden we de nieuwe, praktisch relevante 2021-classificatie van de EADO-groep voorgesteld door Ketty Paris en enkele aanvullingen van de EADO-richtlijnen12 uit 2019, genoteerd tijdens de lezing van Maria Concetta Fargnoli. - Nieuwe classificatie 95% van de BCC zijn gemakkelijk te behandelen (easy to treat). In dit stadium I komen de tumoren in aanmerking voor chirurgie of lokale therapie. Een minderheid metastaseert en voor stadium IV is een systemische behandeling geïndiceerd. Een groep tussenin is lokaal gevorderd en/of stelt problemen voor behandeling. Voor deze moeilijk te behandelen groep (difficult to treat), stadium II en III, ontwikkelde de EADO-groep een nieuwe pragmatische consensuele classificatie die kan helpen de behandelingsstrategie te bepalen. De ontwikkeling van de classificatie gebruikte een methode gebaseerd op een, door een wiskundig model gestuurde, clustering van de beoordeling van klinische gevallen door veertien experts. Dit resulteerde in een classificatie van vijf groepen. De EADO heeft, na validatie, deze indeling in de staging opgenomen (tabel 2). - Immunotherapie: optie in tweede lijn De hedgehog-inhibitoren (HHI), vismodegib en sonidegib, zijn standaard in de eerste lijn systemische behandeling van lokaal gevorderd basaalcelcarcinoom die geen goede kandidaten zijn voor chirurgie of radiotherapie. Vismodegib is ook goedgekeurd voor gemetastaseerd BCC. Een aanvulling op de richtlijnen is de indicatie voor immunotherapie bij het falen van de hedgehog-inhibitoren. Dit steunt op de resultaten van de EMPOWER-BCC-studie. Deze niet-gerandomiseerde fase II-studie bevestigde de werkzaamheid van cemiplimab na HHI-behandeling bij patiënten met lokaal gevorderd (14) en gemetastaseerd BCC (15). PD-1-antilichamen, cemiplimab en pembrolizumab, zijn aanvaard als eerstelijns systemische behandeling van patiënten met een gevorderd cSCC dat niet in aanmerking komt voor curatieve chirurgie of bestraling. Cemiplimab verkreeg hiervoor goedkeuring van het EMA, steunend op de resultaten van de EMPOWER-CSCC 1-studie (16). Immunotherapie bepaalt, zoals bleek op ASCO 2022, de vooruitgang in de behandeling van het gevorderd cSCC. We rapporteren hier een selectie van de lezing van Carola Berking, en van Sandrine Aspeslagh over dit onderwerp. - Cosibelimab, nieuw PD-L1-antilichaam, effectief in eerste lijn Clingan rapporteerde (ASCO 2022 abstract # 9537) (4) de resultaten van behandeling van gevorderd melanoom met cosibelimab, een gehumaniseerd PD-L1-blokkerend antilichaam met een functioneel Fc-domein dat cytotoxiciteit tegen tumorcellen induceert. De studie includeerde 78 patiënten met gemetastaseerd melanoom. ORR bedroeg na mediane follow-up van 15,2 maanden 47%, zes patiënten hadden een complete respons en 31 een partiële respons. Het nevenwerkings-profiel was aanvaardbaar en nevenwerkingen graad >3 kwamen voor bij 9%. Deze gegevens ondersteunen het gebruik van cosibelimab bij gevorderd cSCC. - PD-1-antilichamen: veelbelovende resultaten (neo)-adjuvant Ook neoadjuvant toonde immunotherapie tekens van activiteit. Neil D. Gross rapporteerde de langetermijnresultaten van een fase II-studie (ASCO 2022 abstract #9519) (4) die neoadjuvante cemiplimab onderzocht bij patiënten met stadium III/IV (M0) cutaan plaveiselcelcarcinoom van hoofd en hals. Van de 20 patiënten bereikte 85% een pathologische respons, elf (55%) hadden een volledige respons en vier (20%) een majeure pathologische respons. Deze responders kregen geen adjuvante radiotherapie. Na een mediane follow-up van 34,5 maanden recidiveerde geen van de patiënten die een pathologische respons bereikten. Deze aanpak verdient nader onderzoek. C-POST, een lopende gerandomiseerde fase 3-trial, vergelijkt adjuvante cemiplimab versus placebo na chirurgie en radiotherapie bij patiënten met hoog-risico cutaan plaveiselcelcarcinoom- PD-1-antilichamen voor cSCC bij hematologische aandoeningen Een verminderde immunologische weerstand verhoogt het risico op maligniteit, maar is klassiek een uitsluitingscriterium voor klinische studies. NIVOSQUACS (ASCO 2022 abstract #9528) (4) onderzocht de werkzaamheid en veiligheid van het PD-1-antilichaam nivolumab bij 31 patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde cSCC, waaronder elf personen met tegelijk een hematologische maligniteit. De antitumorale activiteit was vergelijkbaar met andere anti-PD-1-antilichamen, maar minder werkzaam bij de subgroep met hematologische maligniteit. Van de 29 te beoordelen patiënten bereikten er 12 een gedeeltelijke en zeven (65,2%) een volledige respons. Patiënten met hematologische ziekte hadden een ORR van 55,6%. Dit is in lijn met een recente retrospectieve analyse van 84 patiënten met huidmaligniteit en simultaan een hematologische maligniteit. Bij de 15 patiënten met cSCC bedroeg de ORR 26,7%, wat lager was dan in een cohorte patiënten met cSCC zonder hematologische maligniteit (17). - Immunotherapie bij patiënten na niertransplantatie: orgaanafstoting blijft probleem Ook na niertransplantatie hebben patiënten door de immunosuppressie een hoger risico op huidcarcinomen. Behandeling met checkpointinhibitoren verhoogt het risico op afstoting van de transplantnier. Kara M. Schenk presenteerde (ASCO 2022 abstract #9507) (4) de resultaten van de eerste prospectieve klinische trial met 'nivo +/- ipi' voor gevorderde huidtumoren (melanoom, basaal-, squameus, of Merkelcelcarcinoma) bij patiënten met een transplantnier onder lage dosis tacrolimus en prednisolone. Patiënten ontvingen behandeling met nivo en bij progressie nivo + ipi. Alle evalueerbare patiënten (8/12) waren progressief onder de behandeling met nivo en één patiënt verloor zijn transplantnier. Na toevoeging van ipi bereikten twee patiënten een volledige respons en waren vier patiënten progressief. Combinatiebehandeling leidde tot rejectie van de transplantnier bij twee patiënten. Interessant was dat detectie van vrij DNA afkomstig van de donor gemiddeld tien dagen de creatininestijging voorafging bij een rejectie. Verder onderzoek naar het optimale regime voor immunotherapie en medicatie om afstoting van de transplantnier te voorkomen is nodig. - Cetuximab, redder bij resistentie aan PD-1- antilichamen? De behandeling met immunotherapie is doeltreffend, maar primaire en secundaire resistentie vormen een beperking. De fase II-studie TACKLE (4) toonde aan dat na toevoeging van cetuximab, patiënten met pembrolizumab-resistent mcSCC, aan de immunotherapie beantwoordden. Drieëntwintig patiënten kregen de combinatiebehandeling. Acht (38%) van de 21 patiënten, behandeld met de combinatie voor primaire resistentie hadden een respons en bij twee met verworven resistentie herstelde de toevoeging van cetuximab het antwoord. Deze resultaten geven reden voor verder onderzoek.