Highlights in longkanker

Twee fase II-studies met neoadjuvante immunotherapie met checkpointremmers bij patiënten met niet-N2 NSCLC rapporteerden onverwachte resultaten. De IONESCO-studie met neoadjuvante durvalumab werd vroegtijdig stopgezet vanwege een hoge postoperatieve 90-daagse mortaliteit (1).

Neoadjuvante immunotherapie bij NSCLC: toekomstpotentieel

Patiënten kregen drie cycli van durvalumab, gevolgd door chirurgische resectie tussen dag 2 en 14 na de laatste infusie. Vier van de 46 patiënten (9%) stierven. In totaal bereikten 90% van de patiënten het primaire eindpunt van volledige chirurgische resectie: vier patiënten hadden een gedeeltelijke respons, 36 hadden een stabiele ziekte en zes hadden een progressieve ziekte. Mediane algehele overleving en ziektevrije overleving werden niet bereikt.

De PRINCEPS-studie bestudeerde de veiligheid van één dosis neoadjuvante atezolizumab, gevolgd door chirurgie (2). Er deden zich geen belangrijke pathologische reacties (≤10% levensvatbare tumor) of radiologische reacties voor. Bij de 30 geïncludeerde patiënten vonden alle operaties plaats en 29 patiënten hadden R0 resectie. In totaal hadden 20 van de 29 patiënten een pathologische respons, waaronder immuunactivatie, weefselherstel en/of tumorceldood.

Op basis van deze resultaten zou niet gestopt mogen worden met verder onderzoek naar de mogelijke rol van neoadjuvante immunotherapie in deze setting. De mortaliteit in de IONESCO-studie was hoog, maar de overleden patiënten hadden relevante comorbiditeit zoals cardiovasculaire aandoeningen en het percentage pneumonectomie was hoog (9 patiënten). Verschillende centra en chirurgen waren betrokken bij de studie, wat de resultaten kan beïnvloed hebben. Ook moet de patiëntenselectie beter in de toekomst.

Bij de PRINCEPS-studie werd maar één dosis atezolizumab gegeven voor de operatie, wat erop kan wijzen dat de patiënten onvoldoende behandeld werden met immunotherapie. De discussant dr. Lyudmila Bazhenova (La Jolla, Verenigde Staten) ging dieper in op de pathologische respons gebruikt als surrogaat eindpunt in de studies. Het is nog niet duidelijk of de pathologische respons bij neoadjuvante immunotherapie zich ook zal vertalen in ziektevrije overleving en algemene overleving zoals reeds werd aangetoond bij neoadjuvante chemotherapie.

Doelgerichte therapie bij NSCLC

Blokkade van de vasculaire endotheelgroeifactorreceptor (VEGFR) kan de werkzaamheid van EGFR-tyrosinekinase-inhibitoren (TKI) in gevorderde NSCLC met een EGFR-mutatie verbeteren. ACTIVE is de eerste fase III-studie die apatinib, een orale VEGFR2-TKI, evalueert als eerstelijnsbehandeling in deze patiëntenpopulatie (3). Patiënten met een klassieke EGFR-mutatie (ex19del of L858R) werden gerandomiseerd (1:1) om eenmaal per dag orale apatinib plus gefitinib (N=157) te krijgen of placebo plus gefitinib (controlegroep, N=156). De mediane follow-up was 15,8 maanden. De mediane progressievrije overleving was 13,7 maanden in de apatinibgroep en 10,2 maanden in de controlegroep (HR = 0,71; 95% CI 0,54 - 0,95; p = 0,0189).

De discussant dr. Lecia Sequist (Boston, Verenigde Staten) benadrukte dat het bescheiden overlevingsvoordeel met apatinib moet worden afgewogen tegen de bijwerkingen van dit regime. Diarree was een veel voorkomende bijwerking in verschillende gradaties. De progressievrije overleving aangetoond met deze combinatie is ook korter dan andere eerstelijnsregimes voor deze patiëntenpopulatie, aldus dr. Sequist. Een subgroepanalyse bij patiënten met TP53 exon 8-mutaties toonde een goeie werking van apatinib in combinatie met gefitinib en kan als potentiële merker dienen om de werkzaamheid van het regime bij patiënten te voorspellen.

De anaplastisch lymfoomkinase (ALK)- remmer van de derde generatie lorlatinib zou een goede eerstelijnsbehandeling zijn voor patiënten met ALK-positief NSCLC. Dit concludeerde dr. Ben Solomon (Melbourne, Australië) op basis van de interimresultaten van de CROWN-studie (4). Deze studie randomiseerde ALK-positieve IIIB/IV NSCLC- patiënten in een 1:1-verhouding voor lorlatinib of crizotinib. Behandeling met lorlatinib leidde tot een langere progressievrije overleving in vergelijking met crizotinib (HR = 0,28; 95% CI 0,19-0,41; p < 0,001). De intracraniale respons bij patiënten met hersenmetastasen was 82% voor lorlatinib in vergelijking met 23% voor crizotinib.

De discussant Christine Lovly (Nashville, Verenigde Staten) benadrukte dat de progressievrije overlevingsdata veelbelovend zijn, maar dit is nog steeds geen genezing. Ze ging ook dieper in op de cholesterolbijwerkingen waargenomen met lorlatinib. Dit wordt niet gezien bij andere ALK-remmers. Er zijn nu verschillende ALK-remmers beschikbaar voor ALK-positieve NSCLC- patiënten en het wordt belangrijk om te bepalen welke behandeling het best geschikt is voor de verschillende types patiënten. In dit opzicht is het cruciaal om elke NSCLC- patiënt te testen voor ALK-mutaties.

Immunotherapie voor gemetastaseerde NSCLC

Dr. Julie Brahmer (Baltimore, Verenigde Staten) presenteerde de 5-jaarsoverlevingsdata van de KEYNOTE-024-studie waarbij eerstelijnsbehandeling met pembrolizumab vergeleken werd met chemotherapie bij patiënten met gemetastaseerde NSCLC en een hoge PD-L1-expressie (5). Ondanks het hoge cross-overpercentage (66%) was de 5-jaarsoverleving met pembrolizumab bijna dubbel zo groot als met chemotherapie (31,9% versus 16,3%). De mediane respons was 29,1 maanden met pembrolizumab en slechts 6,3 maanden met chemotherapie.

Ook bij patiënten die twee jaar pembrolizumab voltooiden of die stopten met pembrolizumab na het bereiken van een volledige respons en vervolgens bij een relaps in aanmerking kwamen voor een tweede infuus met pembrolizumab hadden een goeie respons.

De discussant dr. Herbst (Yale, Verenigde Staten) was zeer enthousiast over deze veelbelovende resultaten. Volgens hem bewijzen deze data dat immunotherapie gemetastaseerde NSCLC kan genezen. Toch benadrukte hij dat de objectieve respons bij patiënten met pembrolizumab 46% was, wat aantoont dat een redelijk percentage patiënten onvoldoende reageert op deze behandeling. Hij benadrukte het belang van biomerkers om beter inzicht te krijgen in de werking van PD1/L1-immunotherapie en combinaties. Hij was zeer enthousiast over de eerste resultaten van de PIONeeR-studie waarbij gekeken werd naar biomerkers om progressie en respons te voorspellen (6). Deze studie toonde onder andere aan dat een hoge PDL1-celdichtheid correleerde met algemene overleving.

De fase 3-studie EMPOWER-Lung 1 toonde een significant algemeen overlevingsvoordeel met cemiplimab in monotherapie in vergelijking met chemotherapie voor gevorderde NSCLC-patiënten met een hoge PD-L1 tumorcelexpressie (7). De mediane algemene overleving was 22,1 maanden in de cemiplimabgroep versus 14,3 maanden met chemotherapie (HR = 0,68) Ook progressievrije overleving was aanzienlijk beter met cemiplimab dan chemotherapie (6,2 versus 5,6 maanden, HR = 0,59). Het verschil was het meest uitgesproken bij de subgroep van patiënten met een PD-L1-expressie van minstens 50% (8,2 versus 5,7 maanden, HR = 0,54). De objectieve respons correleerde met PD-L1-expressie in de cemiplimabgroep, met een piek voor patiënten met een PD-L1-niveau van 90% of hoger (45,9% versus 18,1%).

Dr. Roy Herbst benadrukte dat deze studie een realistische patiëntenpopulatie includeerde. Alle patiënten waren ex-rokers en ook patiënten met stabiele hersenmetastasen werden toegelaten. In deze laatste groep met een bevestigde PD-L1 van ten minste 50% werd een aanzienlijk voordeel met cemiplimab aangetoond. Ook een mooie verbetering in levenskwaliteit deed zich voor, wat belangrijk is voor kankerpatiënten.

Adjuvante strategieën bij NSCLC

Een nieuwe analyse van de fase 3-studie ADAURA, waarbij adjuvante behandeling met osimertinib werd vergeleken met placebo bij patiënten met stadium II/IIIA EGFR-mutatiepositief NSCLC na volledige tumorresectie, werd gepresenteerd door dr. Masahiro Tsuboi (Kashiwa, Japan) (8). Lokale relaps en hersenmetastasen (CNS) kregen bijzondere aandacht, aangezien de locatie van de relaps een impact heeft op overleving na chirurgie.

Het aantal relapses was significant lager in de osimertinibgroep (11% versus 46%). Slechts 38% van de patiënten in de osimertinibgroep had hersenmetastasen in vergelijking met 61% van de patiënten in de placebogroep.

Mediane CNS ziektevrije overleving was nog niet bereikt in de osimertinibgroep en was 48,2 maanden in de placebogroep (HR = 0,18; 0,10-0,33, p < 0,0001), maar de maturiteit van deze data was maar 7%, wat het moeilijk maakt om de resultaten te interpreteren. De discussant, prof. Vansteenkiste van het UZ Leuven, maakte tijdens zijn analyse van de studie tevens de bedenking of het nodig is om preventief osimertinib te geven aan alle patiënten, of osimertinib pas toe te dienen op het moment van herval.

Geen voordeel voor postoperatieve radiotherapie bij NSCLC

Postoperatieve radiotherapie (PORT) naar het mediastinum bij patiënten met niet-kleincellige longkanker (NSCLC) na volledig tumorresectie staat al vele jaren ter discussie bij patiënten met mediastinale lymfeklieren (pN2). Een gerandomiseerde studie was nodig om de rol van moderne mediastinale PORT bij chirurgisch behandelde NSCLC-patiënten te beoordelen. De resultaten van de LungART-studie, gepresenteerd door dr. Cécile Le Pechoux van Gustave Roussy, lijken duidelijkheid te brengen (9).

De onderzoekers randomiseerden in totaal 501 patiënten, waarvan er 252 PORT kregen gedurende vijf weken (54 Gy in 27-30 fracties), en 249 geen PORT (controlegroep). De driejarige ziektevrije overleving toonde geen statistisch significant verschil (47,1% in de PORT-groep en 43,8% in de controlegroep (HR = 0,85; 95% CI: 0,67-1,07; p = 0,16). Ook de totale overleving na drie jaar was vergelijkbaar (66,5% in de PORT-groep en 68,5% in de controlegroep). Op basis van deze resultaten is PORT niet aangewezen voor patiënten met fase II- en III-NSCLC met mediastinale lymfeklieren.

Voor sommige patiënten met geïsoleerde lymfeklieren kan PORT toch nuttig zijn omdat het de kans op mediastinale relaps vermindert (46,1% in de controlegroep versus 25% in PORT-groep). Maar dit voordeel moet worden afgewogen ten opzichte van bijwerkingen, aangezien het risico op cardiopulmonale toxiciteit toeneemt met PORT (10,8% vs. 4,9%), aldus prof. Rafal Dziadziuszko (Gdansk, Polen) die de resultaten becommentarieerde. Hij bevestigde dat radiotherapie naar het mediastinum na chirurgie en na adjuvante chemotherapie niet langer aanbevolen is als standaard van zorg bij pN2 NSCLC-patiënten.

Vooruitgang bij beperkte SCLC

Concurrente chemoradiotherapie gevolgd door profylactische bestraling van de hersenen geldt als voorkeursbehandeling bij patiënten met kleincellige longkanker bij wie de ziekte beperkt is gebleven tot één helft van de borstkas (SCLC-LS). De standaarddosis radiotherapie is 45 GY 2x/dag, maar slechts 30% van de patiënten geneest hiermee. In een gerandomiseerde fase II-studie werd de standaard stralingsdosis van 45 Gy tweemaal daags, vergeleken met een hogere dosis radioherapie, 60 Gy 2x/dag (10). Een hogere dosis zou de kans op lokale ziektecontrole verbeteren, maar kan leiden tot meer bijwerkingen. De hogere dosis straling werd goed verdragen, al hadden een aantal patiënten iets langer last van slikproblemen. De door de patiënten gerapporteerde levenskwaliteit was goed en vergelijkbaar in beide groepen.

Dr. Solange Peters (Lausanne, Zwitserland) presenteerde de resultaten van STIMULI, een internationale fase 2-studie waarbij SCLC-LS-patiënten na de standaardbehandeling 1:1 werden gerandomiseerd voor immunotherapie (nivolumab + ipilimumab) of observatie gedurende 12 maanden (11). De studie werd gestopt omwille van trage rekrutering. Bovendien was de mediane duur tot het stopzetten van de behandeling in de ipilimumabgroep slechts 1,7 maanden. Progressievrije overleving toonde geen verschil tussen beide groepen.

De discussant, dr. Corinne Faivre-Finn (Manchester, Verenigd Koninkrijk) benadrukte dat het aantal patiënten in beide fase II- studies laag is en dat de resultaten niet veralgemeend mogen worden. Ze was ook verbaasd dat de hogere dosis radiotherapie niet resulteerde in meer bijwerkingen. Volgens haar kritische analyse van de studies ontbreken belangrijke data met betrekking tot radiotherapie, tumorvolume en biomerkers. Voorlopig blijft radiotherapie met 45 Gy 2x/dag de standaard in deze patiëntenpopulatie zoals aangegeven in de recent gepubliceerde ASTRO-richtlijnen. Het is wachten op verdere studies waarbij nieuwe combinaties immuno-chemoradiotherapie getest worden.

Referenties:

1. Wislez M et al. Neoadjuvant durvalumab in resectable non-small cell lung cancer (NSCLC): Preliminary results from a multicenter study (IFCT-1601 IONESCO). Ann Oncol 2020;31(4): S794. https://doi.org/10.1016/j.annonc. 2020.08.1416

2. Besse B et al. Neoadjuvant atezolizumab (A) for resectable non-small cell lung cancer (NSCLC): Results from the phase II PRINCEPS trial. Ann Oncol 2020;31(4): S794-S795. https://doi.org/10.1016/j.annonc. 2020.08.1417

3. Zhang L et al. ACTIVE: Apatinib plus gefitinib versus placebo plus gefitinib as first-line treatment for advanced epidermal growth factor receptor-mutant (EGFRm) non-small-cell lung cancer (NSCLC): A multicentered, randomized, double-blind, placebo-controlled phase III trial (CTONG1706). Ann Oncol 2020;31(4): S1181. https://doi.org/10.1016/j.annonc. 2020.08.2283

4. Solomon B et al. Lorlatinib vs crizotinib in the first-line treatment of patients (pts) with advanced ALK-positive non-small cell lung cancer (NSCLC): Results of the phase III CROWN study. Ann Oncol 2020;31(4): S1180-1181. https://doi.org/10.1016/j.annonc. 2020.08.2282

5. Brahmer JR et al. KEYNOTE-024 5-year OS update: First-line (1L) pembrolizumab (pembro) vs platinum-based chemotherapy (chemo) in patients (pts) with metastatic NSCLC and PD-L1 tumour proportion score (TPS) ?50%. Ann Oncol 2020;31(4): S1181-1182. https://doi.org/10.1016/j.annonc. 2020.08.2284

6. Barlesi F. Precision immuno-oncology for advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) patients (pts) treated with PD1/L1 immune checkpoint inhibitors (ICIs): A first analysis of the PIONeeR study. Ann Oncol 2020;31(4): S1183. https://doi.org/10.1016/j.annonc. 2020.08.2286

7. Sezer A et al. EMPOWER-Lung 1: Phase III first-line (1L) cemiplimab monotherapy vs platinum-doublet chemotherapy (chemo) in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) with programmed cell death-ligand 1 (PD-L1) ?50%. Ann Oncol 2020;31(4): S1182-S1183. https://doi.org/10.1016/j.annonc. 2020.08.2285

8. Tsuboi M et al. Osimertinib adjuvant therapy in patients (pts) with resected EGFR mutated (EGFRm) NSCLC (ADAURA): Central nervous system (CNS) disease recurrence. Ann Oncol 2020;31(4): S1182-S1177. https://doi.org/10.1016/j.annonc. 2020.08.2279

9. Le Pechoux C et al. An international randomized trial, comparing post-operative conformal radiotherapy (PORT) to no PORT, in patients with completely resected non-small cell lung cancer (NSCLC) and mediastinal N2 involvement: Primary end-point analysis of LungART (IFCT-0503, UK NCRI, SAKK) NCT00410683. Ann Oncol 2020;31(4): S1182-S1178. https://doi.org/10.1016/j.annonc. 2020.08.2280

10. Grønberg BH et al. Patient reported outcomes from a randomized phase II trial comparing standard-dose with high-dose twice daily (BID) thoracic radiotherapy (TRT) in limited stage small cell lung cancer (LS SCLC). Ann Oncol 2020;31(4): S1032. https://doi.org/10.1016/j.annonc. 2020.08.1542

11. Peters S et al. Consolidation ipilimumab and nivolumab vs observation in limited stage SCLC after chemo-radiotherapy: Results from the ETOP/IFCT 4-12 STIMULI trial. Ann Oncol 2020;31(4): S1211. https://doi.org/10.1016/j.annonc. 2020.08.2326