...

Voor gentherapie voor hemofilie A toonden onderzoekers in 2017 al aan dat de respons goed was met een progressieve stijging van F8 tot bijna normale bloedspiegels, waardoor de patiënten minder infusen nodig hadden. Bij hemofilie B stijgen de spiegels niet tot normale waarden, maar toch 30 tot 40% wat een hele verbetering is. We zijn nu drie jaar verder en de update van de studies wijst op ietwat onzekerheid over de duur van de respons, althans voor hemofilie A. Met de meest gevoelige essays neemt de F8-spiegel af, al blijft hij nog voldoende hoog. De vraag is of dit over tien jaar nog het geval zal zijn. Over de duur van het effect bij hemofilie B is het vertrouwen groter. Misschien omdat F9 fysiologisch door de hepatocyten zelf wordt aangemaakt, wat niet het geval is voor F8. Bij de hindernissen voor de verdere ontwikkeling van gentherapie, citeert prof. Hermans als eerste de veiligheid: levertoxiciteit en mutagenese. Momenteel zijn er geen tekens, maar de bezorgdheid blijft. Verder blijkt de productie van de vector waarmee het DNA wordt ingebracht (het AAV-virus) ingewikkelder. Wat met vooraf bestaande neutraliserende anti-AAV-antilichamen? Het virus komt frequent voor in de algemene bevolking, maar huidige studies tonen dat de antilichamen zonder gevolg voor de behandeling blijven. En last but not least, de kostprijs van gentherapie. De laatste schattingen gaan van een tot twee miljoen euro per patiënt ! Heel wat dierstudies gaan over het feit dat het DNA episomaal blijft. "Dat kan het verlies aan effect in de tijd verklaren en is de reden waarom deze strategie niet bij kinderen kan worden gebruikt. Vandaar dat er veel strategieën worden getest om het DNA in de hepatocyten te laten integreren via gerichte therapieën zoals gene-editing", aldus prof. Hermans. Bij immunotherapie wordt de patiënt niet behandeld met F8, maar met een bispecifiek antilichaam dat de fysiologische rol van F8 als cofactor in het coagulatieproces nabootst. De voordelen van zo'n antilichaam zijn talrijk: het kan subcutaan worden toegediend, heeft een langer halfleven dan F8 zelf, en kan worden toegediend aan patiënten die antilichamen tegen F8 hebben. Na emicizumab komt de volgende generatie eraan, met MiM8 dat in vitro krachtiger blijkt te zijn. Data bij de mens ontbreken. Een tweede strategie bestaat uit inhibitie van de natuurlijke anticoagulantia. Met anti-TFPI-antilichamen (Tissue Factor Pathway Inhibitor), zoals concizumab, kunnen zowel hemofilie A en B als andere stollingsstoornissen worden behandeld. De toediening is subcutaan en de tolerantie blijkt goed. Tot slot, wordt ook getracht het halfleven van F8 te verlengen. Zeven dagen na een infuus met BIVV001 zou de spiegel van F8 nog 17% bedragen, terwijl het halfleven van gewone F8 slechts 10 tot 13 uur bedraagt. Binnenkort start een fase 3-studie met verschillende, deelnemende Belgische centra.