Osimertinib, de nieuwe standaardtweedelijnstherapie bij een T790M+ EGFR NSCLC

Bij patiënten met een niet-kleincellige longkanker die een mutatie vertoont van het gen dat codeert voor de receptor voor epidermale groeifactor (EGFR), vormt een TKI de eerstelijnsstandaardtherapie. 40% van de Aziatische patiënten en 10-15% van de blanke patiënten met een NSCLC vertoont zo'n mutatie. "In 2009 hebben we de IPASS-studie gepresenteerd. Die heeft aangetoond dat een tyrosinekinaseremmer van de eerste generatie zoals gefitinib de beste eerstelijnstherapie is bij patiënten met een NSCLC met een gemuteerde EGFR. Gefitinib gaf betere resultaten dan de standaardbehandeling, die toen bestond in carboplatine en paclitaxel", zei Tony Mok.1 "Sindsdien zoeken we bij alle patiënten stelselmatig naar dergelijke mutaties op exon 19 en 21 en die worden dan behandeld met een TKI.Onverbiddelijke progressie na de eerstelijnstherapie"De eerstelijnstherapie resulteert in een mediane progressievrije overleving van 10 tot 12 maanden. Daarna neemt de tumor weer toe", merkte prof. Mok op. "Op dat ogenblik is een nieuwe mutatie, de mutatie T790M in exon 20 van het gen dat codeert voor EGFR, de frequentste afwijking van het genoom. Door die mutatie kunnen TKI's van de eerste generatie zich niet aan de receptor binden zodat de tumorcellen resistent zijn tegen de TKI's." Osimertinib is een tyrosinekinaseremmer (TKI) van de derde generatie, die zo werd ontworpen dat hij zich toch aan de receptor kan binden zelfs als de configuratie van de EGFR verandert als gevolg van de T790M-mutatie. Dat leidt tot een irreversibele remming van de gemuteerde receptor voor epidermale groeifactor bij patiënten met een niet-kleincellige longkanker en dat geldt zowel voor een 'gain-of-function'-mutatie van EGFR (EGFRm) als voor T790M, een mutatie die resulteert in resistentie tegen TKI's. Op een niet gemuteerde EGFR heeft osimertinib echter maar weinig effect.Gezien de positieve resultaten die in fase I- en fase II-studies werden behaald met osimertinib, hebben de onderzoekers een fase III-studie op poten gezet, de AURA-3-studie.Studieopzet van AURA-3De AURA-3-studie werd uitgevoerd bij 419 patiënten met een gevorderde, T790M+ niet-kleincellige longkanker die was verergerd na een eerstelijnstherapie met een EGFR-tyrosinekinaseremmer.1 De patiënten werden in een 2-1-verhouding gerandomiseerd naar een behandeling met osimertinib per os (80 mg 1x/d) of chemotherapie op basis van pemetrexed (500 mg/m²) in combinatie met carboplatine (AUC 5) of cisplatine (75 mg/m²) om de 3 weken (6 cycli in het totaal). Het primaire eindpunt van de studie was de progressievrije overleving (PFS) zoals geëvalueerd door de onderzoekers. "60-65% van de patiënten was Aziatisch", merkte prof. Mok op. "Wat logisch is, aangezien EGRFR-mutaties veel vaker voorkomen bij Aziaten. Een ander essentieel punt is dat ook patiënten met hersenmetastasen, die nochtans moeilijk te behandelen zijn, in de studie werden opgenomen. De studie toont aan dat osimertinib goed in de hersenen dringt."70% minder risico op tumorprogressieDe resultaten van de AURA-3-studie spreken voor zich. De mediane progressievrije overleving was significant langer met osimertinib dan met chemotherapie: 10,1 versus 4,4 maanden, dus een significante daling van het risico op progressie met 70% met osimertinib (HR: 0,30; p < 0,001) in vergelijking met de combinatie pemetrexed/platinaverbinding (figuur 1). "Het verschil was niet alleen statistisch significant, maar ook klinisch zeer relevant voor de patiënten", onderstreepte dr. Vassiliki Papadimitrakopoulos. "Bij evaluatie van de gegevens door een onafhankelijk comité was het verschil zelfs nog groter: de mediane PFS bedroeg 11 maanden met osimertinib en 4,2 maanden met de chemotherapie (HR = 0,28). Dat gunstige effect werd teruggevonden in alle vooraf gespecificeerde subgroepen." Het percentage objectieve respons was ook significant hoger bij de patiënten die werden behandeld met de TKI van de derde generatie (71%), dan bij de patiënten die werden behandeld met chemotherapie (31%). De kans op een objectieve respons was dus meer dan 5-maal groter met osimertinib (OR = 5,39; p < 0,001). De mediane duur van de respons was 9,7 maanden met osimertinib en 4,1 maanden met de chemotherapie. Figuur 1AURA-3: PFS bij analyse volgens het principe van intentie tot behandelenDuidelijk verschil in geval van hersenmetastasenBij de 144 patiënten met metastasen in het centrale zenuwstelsel (figuur 2) was de mediane PFS ook langer met osimertinib (8,5 maanden) dan met de chemotherapie (4,2 maanden), dus een daling van het risico op progressie met 68% bij die toch moeilijk te behandelen patiënten (HR = 0,32).Figuur 2PFS bij patiënten met hersenmetastasenMinder bijwerkingen met osimertinibHet percentage patiënten met ernstige bijwerkingen (graad 3 of hoger) als gevolg van de behandeling was 6% met osimertinib en 34% met de chemotherapie. In het totaal hebben 23% van de patiënten van de osimertinibgroep en 47% van de patiënten van de chemotherapiegroep bijwerkingen ontwikkeld. De frequentste bijwerkingen van osimertinib waren diarree, huiduitslag, een droge huid en nagelinfecties. De frequentste bijwerkingen van de chemotherapie waren minder eetlust, nausea, constipatie en anemie. Referentie : Mok T et al. 'Gefitinib or Carboplatin-Paclitaxel in Pulmonary Adenocarcinoma'. N Engl J Med 2009; 361:947-957