Kritiek op KCE-rapport over ovariumkanker

Bevacizumab (een VEGF-inhibitor) wordt momenteel voor drie indicaties van ovariumkanker terugbetaald: in de eerste lijn voor stadium IV eierstokkanker in combinatie met chemotherapie, in de tweede lijn voor een eerste recidief bij platinumgevoelige kanker en in tweede of derde lijn voor platinumresistente patiënten die nog niet behandeld werden met VEGF-receptor-gerichte agentia.Op basis van vier pivotale studies stelt het KCE dat bevacizumab geen significante effecten heeft op de totale overleving (OS) of de levenskwaliteit (QoL) van de patiënt. Enkel in de terugbetaalde indicatie in eerste lijn zou het geneesmiddel de OS verbeteren. Bij recidief zou er een positief effect zijn op de progressievrije overleving (PFS). Volgens het Kenniscentrum zijn de OS en QoL een belangrijkere uitkomst dan PFS, wat in de vier studies het primair eindpunt was. Ter argumentatie hiervan haalde het KCE ook enkele patiëntbevragingen aan. Het rapport stelt dan ook dat er rekening moet worden gehouden met het effect op de totale overleving bij beslissingen omtrent de terugbetaling van bevacizumab bij ovariumkanker. Het KCE concludeerde nog uit een eigen ontwikkeld gezondheidseconomisch model dat incrementele kosteneffectiviteitsratio's van een eerste behandeling of behandeling bij recidief met bevacizumab relatief hoog zijn.Het KCE consulteerde voor het rapport gynaecologisch oncoloog (UZ Leuven) en ex-voorzitter van het Leuvense Kankerinstituut, prof. Ignace Vergote als extern expert, maar rapporteerde uiteindelijk conclusies waar prof. Vergote het oneens mee is: "Zowel de nationale als de internationale externe experten van het rapport hebben zich van hun bevindingen over bevacizumab gedistantieerd. Dat zou toch een belangrijk signaal moeten zijn. De interpretatie van de data is verkeerd omdat de uitgangspunten verkeerd zijn."Eén van de opmerkingen in het rapport is dat er enkel een verschil in OS aangetoond kon worden in subgroepen van de eerstelijnsstudies. "Iedereen die intensief bezig is met eierstokkanker weet dat OS geen goed eindpunt vormt voor deze kanker, omdat patiënten gemiddeld zes lijnen van therapie krijgen. In de wereldwijde 5th Ovarian Cancer Consensus Conference in Tokyo vorig jaar werd opnieuw door alle experten unaniem bevestigd dat PFS een goed alternatief is voor OS voor studies in de eerste lijn, mits ondersteuning door patiënt-gerelateerde uitkomsten. 2 Om een verschil in OS te kunnen detecteren moeten er studies in eerste lijn gedaan worden met geen 1.500, maar waarschijnlijk 5.000 tot 10.000 patiënten, omdat de OS zodanig beïnvloed wordt door de latere lijnen. Dat het rapport enkel OS aanvaardt in de eerstelijnsstudies is dus niet correct. Daar is overigens veel commentaar op gegeven.""Ook wat de QoL betreft is het rapport gekleurd. In de eerstelijnsstudies (ICON7 en GOG-0218) werd er geen verschil in QoL aangetoond. Het rapport duidt wel op een lichte tendens naar een iets minder goede QoL na de derde cyclus in de GOG-0218 trial, dewelke nadien weer verdwijnt. Bevacizumab wordt pas vanaf de tweede cyclus gegeven, dus eigenlijk gaat het over zes weken waar het KCE zo'n belang aan hecht. Bovendien zijn QoL-studies bijna nooit positief, omdat er onder andere zoveel vragen (questionnaires) aan de patiënt worden gesteld die noch met de behandeling, noch met de klachten te maken hebben. Die QoL-tools zijn daarom in feite niet gevoelig om een QoL-verbetering te kunnen meten specifiek eigen aan ovariumcarcinoom of de behandeling ervan," beargumenteerde prof. Vergote."Er is daarom een nieuwe tendens om in samenspraak met statistici en onderzoekers die ervaren zijn met QoL-studies, het primaire eindpunt van QoL te predefiniëren als de grootste klacht die de patiënt ervaart en vervolgens het effect hierop te onderzoeken. Dit hebben we ook gedaan in de AURELIA-studie (recidief, platinumresistent) door op voorhand één symptoom (abdominaal ongemak of pijn) als klinisch eindpunt van de QoL te definiëren. Dit was overigens significant verbeterd onder bevacizumab."Wat de relevantie is van de analyse van de verwachtingen van patiënten bij een onderhoudsbehandeling, weet prof. Vergote ook niet. "Op het recente ASCO-congres werd een Europese analyse van meer dan 2.000 patiënten gemaakt. 3 Ik denk dat daar meer uit gehaald kan worden dan uit de bevragingen van een beperkt aantal patiënten waarop het KCE zich heeft gebaseerd. Daarnaast hebben de meeste patiënten een onrealistische verwachting van de behandeling, maar dat is denk ik enerzijds te wijten aan een gebrek aan informatie/educatie, maar anderzijds ook aan een moeilijke, emotionele verwerking. Wanneer we patiënten met een recidief van ovariumkanker zeggen dat een genezing niet meer mogelijk is, blijven vele patiënten dit vaak verdringen. Verwachtingen moeten dus eerder gerelativeerd worden. Bevacizumab is overigens weinig toxisch. In zeldzame gevallen zijn er embolieën of bloedingen, maar er is geen sprake van misselijkheid, haarverlies of neurotoxiciteit.""Wat mij zorgen baart, is welke invloed het rapport zal hebben op het kabinet van Volksgezondheid wat betreft de terugbetaling. Het KCE is hier te kort door de bocht gegaan. Als je het rapport moet geloven, zou het geneesmiddel in de tweede lijn niet meer worden terugbetaald, als één van de weinige landen in de EU. Naar mijn mening heeft het KCE een ander uitgangspunt dan clinici. Wij zien en behandelen patiënten elke dag en houden er een andere visie op na. Bij patiënten met recurrente eierstokkanker kan dit geneesmiddel met zeer weinig bijwerkingen, de PFS verlengen, en net deze groep sluiten ze uit. Bevacizumab is een waardevolle aanvulling voor patiënten met eierstokkanker. Ik kan niet achter een besluit staan om het deze Belgische patiënten af te nemen."Referenties:1. kce.fgov.be KCE Reports 285A.2. Karam et al, Ann Oncol 2017, 28(4): 711-17.3. Rohr et al. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr e17096).